药食同源物质定量结构-活性关系肝毒性预测与评估方法研究

摘要

目的:构建一个针对食药物质的定量结构-活性关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR）肝毒性预测与评估方法，并将其用于白果、何首乌的肝毒性评价。方法:从SIDER数据库（SIDER 4.1,于2015年10月更新）和LiverTox（于2025年3月更新）中共收集1 110种肝脏毒性不良反应的化合物作为阳性数据集，DILIrank（于2023年9月更新）中收集312种不会造成肝损伤的化合物作为阴性数据集；运用Stone MIND Collector软件将搜集的化合物分子通过图片转换成分子结构的线性格式（Simplified Molecular Input Line Entry System, SMILES）,然后Drug Flow平台的inno-QSAR构建肝毒性模型，采用5倍交叉验证法对QSAR肝毒性模型进行准确性和稳健性验证。然后，于TCMSP数据库（Version 2.3,于2014年5月更新）和药智网数据库（于2024年第4季度更新）搜集并整合筛选得到72种白果所含化合物和25种何首乌所含化合物，采用上述QSAR肝毒性模型对2种食药物质进行肝毒性预测和评价。结果:对构建的QSAR肝毒性模型拟合评价的结果是准确率（accuracy, ACC）为0.809;ROC曲线下面积AUC（receiver operating characteristic-area under curve, ROC-AUC）为0.757,F1得分（F1）为0.888,表示该模型准确度和精密度高，模型性能好，预测性高。预测结果显示白果和何首乌均属于“可能会引起肝毒性”的物质，白果引起肝毒性最有可能与化合物cardanol(C₂₁H₃₄O)、amentoflavone(C₃₀H₁₈O₁₀)、ginkgolide B(C₂₀H₂₄O₁₀)、ginkgolide J(C₂₀H₂₄O₁₀)有关，何首乌引起的肝毒性最有可能与化合物pyrogallol（C₆H₆O₃）、2,3,5,4'-tetrahydroxystilbene-2-O-β-D-glucoside(C₂₀H₂₂O₉)、citreorosein(C₁₅H₁₀O₆)有关。结论:本文建立的食药物质QSAR肝毒性预测和评价方法，旨在更深入、精细地挖掘和评价食药物质的肝毒性，为早期识别和预警提供数据参考。

关键词

分子指纹 / 定量结构-活性关系 / 肝脏毒性 / 食药物质 / 药食同源