生物制药专业基因工程虚拟仿真实验教学的构想与建设

Conception and construction of virtual simulation experimental teaching of Genetic Engineering of Biopharmaceutical major

摘要

基因工程是生物制药专业本科教学中实践性与应用性极强的一门课程，在专业人才培养中占有重要地位，将虚拟仿真技术融入基因工程实验教学能够实现教学模式的创新，并有效地提升教学质量。文章介绍了利用虚拟仿真进行基因工程实验教学的设计理念、基因工程虚拟仿真平台的建设内容和实施方案，并对平台的建设实践和效果进行了初步分析。今后将根据相关反馈结果和交流信息，继续完善平台，提高生物制药专业学生的综合能力，实现高素质人才的培育。

Abstract

Genetic Engineering is a highly practical and applied course in the undergraduate teaching of Bio-pharmaceutical major, and also plays an important role in the cultivation of professional talents. The integration of virtual simulation technology into Genetic Engineering experimental teaching can realize the innovation of teaching mode and effectively improve the quality of teaching. This paper introduces the design idea of Genetic Engineering experiment teaching by using virtual simulation, the construction content and implementation scheme of Genetic Engineering virtual simulation platform, and analyzes the construction practice and effect of the platform. In the future, the platform will be further improved according to the feedback and information exchange, the comprehensive ability of the students of Bio-pharmaceutical major will be promoted, and the cultivation of high-quality talents will be realized.

Graphical abstract

关键词

虚拟仿真 / 生物制药 / 基因工程 / 实验教学

Key words

virtual simulation / Bio-pharmaceutical major / Genetic Engineering / experimental teaching

目前，以蛋白质分子药物、基因治疗、疫苗为代表的生物医药产业已经成为中国“十四五”规划中重点发展的新兴产业，在肿瘤、传染性疾病、心血管疾病、免疫系统疾病的预防、诊断和治疗中发挥了重要作用^[1-2]。为适应中国生物医药战略发展的需求，许多高等院校在本科生阶段正在大力加强学生实践能力的培养。针对近年来不断蓬勃发展的生物药物研发领域涌现出的新技术、新方法，如何使学生在有限的学时内和实验条件下既能掌握本领域相关基础知识，又能紧跟行业前沿，是目前生物制药专业实践教学面临的重要问题^[3-4]。对于以实践教学为基础的生物制药专业，大力加强学生实践能力是培养能够从事生物药物相关工作（如研究与开发、生产、技术创新和成果转化）人才的重要教学环节，是提升学生创新创业能力的关键。目前，在实践教学工作中，虚拟仿真实验教学的建设和发展得到了国家的大力支持，促进了各个高校信息化教育的不断发展和进步。

1 基因工程虚拟仿真实验的建设背景

基因工程是生物制药专业的核心课程之一，在生物制药领域有着广泛的应用前景。基因工程作为一门实践性较强的学科，已成为现代分子生物学技术的核心内容。目前，在生物制药专业的教学中，基因工程课程教材选用由宋运贤、王秀利主编的普通高等学校“十四五”规划生命科学类创新型特色教材《基因工程（第二版）》，山西医科大学生物制药专业教师参编此教材。教材以基因工程体系为主线，结合基因工程的技术成就和发展，对相关技术和概念进行了重点阐述和总结。授课过程中的重点章节主要包括基因工程的基本技术、基因工程的工具酶、克隆载体、目的基因的获取、目的基因的导入与重组体的鉴定、外源基因的表达系统、基因工程技术的应用（重组人胰岛素的开发、肿瘤的基因治疗）。基于基因工程的生物药物研发包含了多种技能的相互融合，具有理论性与实践性高度结合的特点。因此，掌握基因工程基本技术原理和技能是学习基因工程课程的重要环节^[5-6]。目前，该课程的教学总时数为58学时，其中理论课28学时，实验课30学时，可见实验教学是基因工程课程的重要组成部分。在实践教学中，使学生对相关实验技术的理解和熟练掌握是不可缺少的教学环节，也是建立生物制药专业学生前瞻性思维、培养“厚基础，强实践，宽口径”的复合型人才的重要手段。

目前，利用虚拟仿真技术开展大型、高成本、复杂、高消耗的实验已经成为一种趋势。基于虚拟现实技术的实验教学可以应用多媒体、人机交互和网络通信等技术，营造一个以学生为主体，学生动手操作、过程可视化的虚拟教学环境^[7-9]。基于基因工程的蛋白质分子药物研发过程具有高度的连续性，中间任何一个环节的失误都有可能造成整个实验的失败，从而导致学生在实际操作过程中需要大量的重复实验，不能得到预期的实验结果，造成实验材料和教学资源的浪费^[10-11]。同时，基因工程实验课学时有限，在线下教学课堂中仅对上游技术，如质粒的提取（碱变性裂解法）、目的基因与载体的连接、重组DNA分子导入（钙离子诱导的大肠杆菌转化法）和初步鉴定进行了实践，不利于学生对蛋白质分子药物相关实验的整体认知和思考。因此，设计和开发基因工程虚拟仿真实验教学项目是山西医科大学培养生物制药专业人才的重要环节。

2 基因工程虚拟仿真实验教学的教学目标和设计理念

山西医科大学高度重视虚拟仿真技术在本科教学中的应用。自2018年起，学校积极组织各教学单位根据本单位学科特色，进行虚拟仿真实验教学项目建设。曾多次通过专家讲座等方式为各教学单位教师进行政策解读、平台建设方案探讨等活动，同时积极进行校企合作为项目建设提供技术支持，为平台建设提供了一定的保障。在基因工程虚拟仿真实验的设计过程中，学校始终贯彻以下教学目标：

①知识与技能 掌握基因工程药物的基本生产流程，掌握基因工程药物生产的上游技术、下游技术的基本原理，熟悉操作流程，提高整体认知和思考的能力。

②情感态度和价值观 通过基因工程药物研发过程和药物安全性的讲解，树立学生“人民健康至上”的理念，同时在相关技术讲解过程中让学生体会到科技创新的重要性，增强学生的创新意识，并感受永不放弃的科研精神，增强专业认同感和学生自身的使命感（如图1所示）。在基因工程虚拟仿真实验教学设计中，需要统筹规划，构建虚实结合、以虚促实的实践教学体系，有序地进行建设与发展。同时，循序渐进地拓展实验内容深度和广度，并突出虚拟仿真教学优势，注重相关思政元素的融入，鼓励学生持续性地创新，内容上以综合性、设计性实验为主，增强师生互动，实验考核注重过程和分析。

3 基因工程虚拟仿真实验教学的建设内容和实施方案

3.1 基因工程虚拟仿真实验教学平台组成

基因工程虚拟仿真实验教学是生物制药专业实验教学改革的重要组成部分，可与传统实验教学相得益彰。基因工程相关实验技术是生物药物制备的关键技术，主要分为上游技术和下游技术^[5-6]。其中，上游技术主要包括目的基因的获取（如PCR技术）和琼脂糖凝胶电泳技术、载体的构建（如质粒载体）、限制性核酸内切酶酶切、目的基因与载体的连接和导入、阳性重组子的鉴定等；基因工程的下游技术主要包括宿主菌的发酵培养、目的基因产物的诱导表达、目的基因产物的分离纯化和活性检测等。基因工程虚拟仿真实验教学平台以某种基因工程产品（重组人胰岛素为例）生产为主线，设计针对该产品的模块化和阶段性的基因工程虚拟仿真实验内容，与目前现有的传统实验教学虚实结合，实现知识的融会贯通。

3.2 基因工程虚拟仿真实验教学平台建设内容

基因工程虚拟仿真实验教学平台的建设主要包括：以表达体系构建、目的基因获取与改造为主的工程设计仿真虚拟教学模块；以工程菌培养和发酵条件优化为主的微生物培养技术仿真虚拟教学模块；以产物分离纯化、鉴定、活性检测为主的蛋白质工艺仿真虚拟教学模块和在线考核模块（如图2所示）。

①工程设计仿真模块的建设内容包括目的基因的获取和扩增、克隆和表达载体（以质粒载体为例）的构建、目的基因片段的回收、高拷贝重组子的筛选（抗药性筛选和蓝白斑筛选）。

②微生物培养技术仿真模块的建设内容包括工程菌的活化和培养、工程菌的发酵条件优化（结合统计学分析内容，如中心组合设计实验和响应面分析）等。微生物虚拟教学模块可设计为能够将显微镜下的图像上传到对应的教学终端上，形成真实的观察画面。同时，虚拟实验中学生可以体验不同溶氧、pH值、发酵温度、培养基配比（碳源、氮源、生长因子、无机盐）等发酵条件的三维模型对实验结果的影响，从而对摸索实验条件的重要性有着更直观、真实的认识与体验。

③蛋白质工艺仿真模块包括工程菌的破碎（超声破碎法）、产物分离（离心技术）、蛋白质的分离纯化（高效液相组件及系统）等。

④在线考核模块中设置相关题库，授课过程中可对实验预习情况进行考核，同时可设置随堂测验，对学生进行过程性评价。通过虚拟仿真实验，让学生对主要知识点和相关技术能够进行合理化的应用，同时对实验过程中的影响因素进行有效的分析，利于学生对整体实验流程的掌握，也有利于提高学生综合运用多个知识点、用交叉学科知识来解决问题的能力。

3.3 基因工程虚拟仿真实验教学的实施方案

基因工程虚拟仿真实验教学主要包含四个环节，即课前理论知识讲授、虚拟实验课堂学习、传统实验技能巩固、考核与总结,如图3所示。其中，课前理论知识讲授主要包括基因工程药物（以胰岛素为例）的发展历程、基因工程药物的生产流程、中国基因工程相关技术的发展、其他基因工程药物的临床应用实例等。在授课过程中融入思政元素，同时采用多媒体在每个仿真实验操作前对具体的实验技术原理和应用进行回顾和学习。在实验课堂学习环节，教师根据课前学生预习测试情况，再次对重点部分进行讲解，介绍实验教学模块和操作方法，引导学生自主选择并调整重点参数值，观察实验现象，进行探究式学习。学生在此过程中可多次反复练习，强化技术流程，同时可借助群内交流界面进行沟通，有助于教师及时了解学生的学习动态，也有助于软件功能的升级和完善。

在教学过程中，依托线上虚拟仿真实验形式开展，设计互动性较高的虚拟交互环节，通过综合案例法、自主学习法、情景模拟法等教学方法，提升生物制药专业学生的实验设计能力、激发学生自主学习的兴趣。接下来借助传统实验，对常规实验操作技能进行巩固，主要包括PCR法获取目的基因、琼脂糖凝胶电泳法、胶回收试剂盒回收目的基因、钙离子诱导的大肠杆菌转化法导入目的基因、质粒提取试剂盒提取质粒（碱变性裂解法）、抗药性筛选法筛选阳性克隆。以上实验操作能够与虚拟仿真教学有效互补，教师可通过实际操作考察虚拟仿真教学的实际效果。最后，对实验过程进行总结和考核，考核内容主要分为过程性评价和终末评价。过程性评价占比60%，主要包括软件的交互操作情况、在线时长、小组讨论互动情况和预习测验成绩。终末评价则包含实验报告的撰写成绩和小组自主实验方案设计成绩。通过综合测评的考核过程，教师可进行针对性地总结并对实验环节进行调整，过程性评价贯穿始终，同时学生可对自身薄弱环节进行反复练习，不断地完善自身实验技能，提高设计实验和总结实验的能力。

4 基因工程虚拟仿真平台的运行与管理

基因工程虚拟仿真平台的运行需要规范的管理和运行体制，以保证基因工程虚拟仿真实验的顺利进行。在基因工程虚拟仿真平台的建设中需要专业的软件客户端管理人员和数据处理及维护人员。山西医科大学生物制药实验室主任主要负责虚拟仿真平台的整体规划和相关教学及管理人员的协调，平台软件的客户端管理人员则主要根据学生及教师操作过程中反馈的操作问题进行相应的维护与升级，同时需要进行安全维护，在用户界面设置登录界面和相应密码。虚拟平台的数据处理与维护人员的职责是负责数据的采集、整理及分析，并将相关报告整理、反馈给基因工程虚拟实验的指导教师和实验室主任，共同协助平台的运行和改善。在学生操作后，实验教师将调查问卷发放给学生，并及时收取学生反馈信息。问卷调查内容主要包括应用虚拟仿真实验进行基因工程实验教学的必要性、平台软件能否解决传统实验教学中遇到的困难、软件操作的优缺点、虚拟平台需要改进的地方、目前综合测评方式是否合理等内容。同时，平台可在实验课后定期开放，给学生充足的时间进行反复练习、巩固相关技术操作和知识点，实验室主任安排定期值班人员，对生物制药专业学生进行定期课后指导，并及时沟通，获得学生反馈信息，对平台的开放和运行机制进行调整和完善。对于其他专业在校学生，可在每学期定期开展开放性实验，按照学校开放性实验管理办法，鼓励各专业对生物药物或基因工程领域感兴趣的学生报名参加，走进生物制药实验室，相关实验教师和管理人员负责开放实验的相关记录和平台维护。

5 基因工程虚拟仿真平台的建设实践和效果分析

目前，基因工程虚拟仿真平台处于前期设计的完善和试运行阶段，现初步完成以胰岛素生产为例的工程设计仿真模块（胰岛素A、B基因的获取和扩增、质粒载体的构建）和微生物培养技术仿真模块（大肠杆菌工程菌的活化和培养）两部分内容。因未完全建立所有模块，还无法完成相关在线考核。试运行阶段，并未对所有生物制药专业学生开放，通过对部分2020级生物制药专业学生的开放使用和问卷调查结果显示，学生普遍认为基因工程现有的虚拟仿真模块能够提升他们的学习兴趣，增加实践教学的趣味性，但界面和仿真效果仍需提升，仪器操作界面需要细化（如表1所示）。根据学生反馈结果，目前积极与软件设计公司进行沟通，完善以上两大模块以后将继续收集学生和代课教师意见，不断地进行优化和调整。

6 总结与展望

网络相关技术的迅速发展，为高等教育的线上教学提供了强有力的支持，互联网技术与线下教育教学深度融合已成为主流^[12-13]。实验教学是实现教育信息化的重要手段，也是生物制药专业实验平台的重要建设内容。充分发挥虚拟仿真技术在实验教学中的优势，能够提高实验效率、突破实验场地限制、增强学生感性认识，从而提高实验教学的效果^[14-17]。基因工程虚拟仿真实验教学平台的建设能够有效拓宽实验内容，加深学生对基因工程制药的理解和认知，能够充分发挥学生的创造力，利于培养生物制药专业创新型、应用型人才。通过基因工程虚拟仿真实验教学，以实际问题为切入点，利用虚拟仿真教学资源构建综合性、多模块、层次化的实训教学体系，能够丰富教学内容、提高教学效率、助力线上线下混合式教学模式，同时利于进一步提高学生对生物制药相关工艺流程、生产技术的理解和应用能力，推动实践环节中的创新创业教育。今后，我们将在基因工程虚拟平台建设和应用过程中，不断地根据在校师生和毕业生用人单位的反馈进行完善和补充，丰富和改进教学内容，进行教学模式的探索和创新。同时鼓励和支持平台授课教师“学无止境，推陈出新”，学习并更新知识储备，加强和促进教师之间、各院校虚拟仿真平台之间的相互交流学习，加强以“学”为中心，提高生物制药专业学生学习的主动性并提升学习效果。真正实现教学质量的提高，实现高素质人才的培育。

参考文献

[1] 史影, 王伟伟, 周耐明, 等. 生物化学综合性虚拟仿真实验建设与教学探索[J].实验室研究与探索, 2022, 41(4): 154-158.

[2] 卢艳丽, 马良, 高峰, 等. 虚拟仿真实验教学一流课程建设研究与实践[J].高教学刊, 2023, 9(25): 34-37.

[3] 来琳琳, 刘岩峰, 崔勇, 等. 新工科背景下生物制药虚拟仿真实验建设与实践[J].实验室科学, 2022, 25(3): 105-107.

[4] 张笑恺, 罗萍, 程平, 等. 国家虚拟仿真实验教学课程共享平台用于 “生物技术制药” 课程实验教学实践[J].中国药业, 2023, 32(12): 42-44.

[5] 宋运贤, 王秀利. 基因工程(第二版)[M].武汉: 华中科技大学出版社, 2022: 1-13.

[6] 张亚楠, 王春, 朱秀云, 等. 虚实结合开展基因工程实验教学的探索与实践[J].生物学杂志, 2022, 39(2): 125-130.

[7] 李永强, 董艳玲, 冯俊涛. 研讨式教学在 “生物技术制药” 课程中的探索与实践[J].黑龙江教育(高教研究与评估), 2020(4): 28-31.

[8] 谭建宁, 罗小莉, 陆海琳, 等. 基于混合教学模式的实验基本操作指导教学设计研究[J].创新创业理论研究与实践, 2023, 6(12): 24-26.

[9] 李晨阳, 熊炜, 李颖, 等. 创新创业型药学人才培养模式探究[J].药学教育, 2023, 39(4): 5-8.

[10] 郭军红, 崔锦峰, 杨保平. 新工科背景下虚实结合虚拟仿真实验项目的建设[J].实验技术与管理, 2019, 36(8): 119-122.

[11] 熊宏齐. 基于虚拟仿真的线上线下融合专业实验教学体系构建[J].实验技术与管理, 2022, 39(3): 5-10.

[12] 王晓丹, 罗小叶, 邱树毅. 虚拟仿真实验室建设在生物工艺学实验课程改革上的应用[J].大学教育, 2018(8): 79-81.

[13] 段晓红, 牛天勇, 林芳. 虚拟仿真实验在创新创业教育中的应用[J].现代商贸工业, 2022, 43(24): 246-248.

[14] 杨倩, 陈晓乐, 吴莺, 等. 新工科背景下沉浸式线上线下混合式教学效果分析: 以 “生物技术制药” 课程为例[J]. 福建医科大学学报(社会科学版), 2021, 22(6): 60-62.

[15] 吴莺, 马新华, 石冬梅, 等. 虚拟仿真技术在生物制药工艺学实验教学中的应用价值探讨[J].海峡药学, 2022, 34(5): 88-91.

[16] 刘竺云, 沙赟颖, 王立中, 等. 虚拟仿真实训教学创新模式研究: 以药品生产技术专业群为例[J].中国医学教育技术, 2023, 37(5): 549-553.

[17] 杨靖亚, 吴文惠, 郭锐华, 等. 生物制药人才培养的理念创新[J].药学教育, 2023, 39(1): 5-8.

基金资助

山西省高等学校教学改革创新项目“以蛋白质药物的研发转化生产为导向促进学生创新创业能力的培养”(J2021251)

山西医科大学卓越医生教育培养计划2.0指令性教改项目“利用虚拟仿真实验教学平台的产业化生产促进学生创业能力的提高”(SZL20201207)