药用复合硬片中氯乙烯和偏二氯乙烯单体残留量的测定

Determination of Vinyl Chloride and Vinylidene Chloride Monomer Residues in Medicinal Composite Sheet

摘要

文章建立了顶空-气相色谱法测定药用复合硬片中氯乙烯和偏二氯乙烯单体残留量的方法。采用HP-INNOWAX毛细管柱（60 m×0.32 mm×0.5 μm）分离，氢火焰离子化检测器检测，顶空平衡温度80 ℃，平衡时间30 min，柱温50 ℃，分流比10∶1，进样口温度200 ℃，检测器温度为220 ℃。结果表明：氯乙烯和偏二氯乙烯在0.05~5.0 μg范围内线性关系良好（r >0.999），平均回收率分别为102.1%、101.3%，相对偏差（RSD）分别为1.7%、1.9%，氯乙烯的检出限为0.020 μg/g，偏氯乙烯的检出限为0.025 μg/g。此方法操作简便、结果准确、灵敏度高，可用于药用复合硬片中氯乙烯和偏二氯乙烯单体残留量的测定。

关键词

顶空气相色谱法 / 药用复合硬片 / 氯乙烯 / 偏二氯乙烯

Key words

Headspace gas chromatography / Medicinal composite sheet / Vinyl chloride / Vinylidene chloride

聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯复合硬片类药包材常用于固体药品（片剂、胶囊剂等）泡罩包装^[1-2]。氯乙烯单体、偏二氯乙烯单体分别为合成聚氯乙烯和聚偏二氯乙烯的原料^[3-5]，药用复合硬片与药品的接触过程中，聚合不完全残留在硬片中的氯乙烯和偏二氯乙烯，可缓慢迁移至包装的药品，对药品造成污染^[6-8]。氯乙烯和偏二氯乙烯是世界卫生组织国际癌症研究机构公布的1类和2B类致癌物，可刺激人角膜、皮肤、呼吸道，麻痹中枢神经，有肝、肾毒性及遗传毒性^[9-11]，因此有必要对药用复合硬片中这两种单体残留量进行控制。目前氯乙烯、偏二氯乙烯检测主要采用气相色谱法^[12-13]、气相色谱-质谱法^[14]，进样方式有吹扫捕集进样^[15-16]、热解析进样^[17]、顶空进样等^[18]，分析方法通常为测定单一物质^[19]、含氯乙烯或偏二乙烯的其他物质^[20]，而对同时分析氯乙烯、偏二氯乙烯的方法研究较少^[21-23]，《国家药包材标准》收载了氯乙烯单体测定法(YBB00142003-2015)和偏二氯乙烯单体测定法(YBB00152003-2015)^[1]，两种测定方法采用不同的气相色谱条件。

本实验采用顶空气相色谱法^[24-26]，通过优化样品前处理和色谱参数等条件，将氯乙烯和偏二氯乙烯单体在同一色谱条件下同时进行测定，以达到准确、快捷、灵敏及完善质量标准的目的。

1 实验部分

1.1 主要材料

10批聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片；甲醇，色谱纯，美国Sigma Aldrich公司；N,N二甲基乙酰胺(DMAC)，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；氯乙烯对照品溶液，2 000 mg/L，批号：2256992、偏二氯乙烯对照品溶液，2 000 mg/L，批号：2252723，上海安谱实验科技股份有限公司，溶剂为甲醇。

1.2 仪器与设备

气相色谱仪，7890A，美国安捷伦科技有限公司；电子天平，MS105，瑞士梅特勒公司。

1.3 标准曲线的制备

精密吸取氯乙烯对照品溶液(2 000 μg/mL)、偏二氯乙烯对照品溶液(2 000 μg/mL)1.25 mL于5 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，制成每1 mL中含氯乙烯、偏二氯乙烯各500 μg/mL的混合对照品溶液。分别精密吸取混合对照品溶液(500 μg/mL)适量于20 mL顶空瓶中，压盖密封，制成含氯乙烯和偏二氯乙烯0.05、0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、5.0 μg的系列混合对照品溶液。

1.4 供试品的制备

取样品适量，剪成0.3 cm×0.3 cm的细小颗粒，精密称取1.0 g，置于20 mL顶空瓶中，压盖密封。

1.5 顶空和色谱条件

顶空平衡温度80 ℃，平衡时间30 min，进样体积1 mL。HP-INNOWAX毛细管柱(60 m×0.32 mm×0.5 μm)；载气为高纯氮气；柱流量为2.0 mL/min；分流比10∶1；柱温50 ℃保持12 min；进样口温度200 ℃；氢火焰离子化检测器(FID)温度220 ℃。

2 结果与讨论

2.1 色谱柱选择

氯乙烯和偏二氯乙烯沸点较低，分别为-13.9 ℃、31.2 ℃，易挥发，尤其是氯乙烯在常温为气态，室温制备对照品溶液，可导致对照品溶液溶度降低，色谱峰响应值和重复性变差，为了保证实验结果的准确性，混合对照品溶液的制备在冰浴上进行，临用新配。

采用DB-624(60 m×0.25 mm×1.4 μm)、HP-INNOWAX(60 m×0.32 mm×0.5 μm)毛细管柱色谱柱进行考察，结果两种色谱柱对氯乙烯和偏二氯乙烯均有响应，但出峰顺序有差异，在DB-624柱中，溶剂甲醇在氯乙烯和偏二氯乙烯之间出峰，容易干扰偏二氯乙烯的测定，在HP-INNOWAX柱中，溶剂甲醇在氯乙烯和偏二氯乙烯之后出峰，对目标物无干扰，氯乙烯、偏二氯乙烯、甲醇分离度也较好，因此选择 HP-INNOWAX色谱柱。

2.2 样品的处理

比较了两种样品前处理的方法，一种是对照品溶液和样品中加入3 mL DMAC，再分别顶空进样，另一种为对照品溶液和样品中不加DMAC顶空进样。采用HP-INNOWAX毛细管柱(60 m×0.32 mm×0.5 μm)测定，加DMAC顶空瓶，色谱条件为程序升温。图1为含DMAC甲醇溶液色谱图。图2为混合对照溶液色谱图。图3为不含DMAC样品色谱图。

从图1~图3可以看出，样品中未检出氯乙烯和偏二氯乙烯单体；样品、DMAC、对照品溶液溶剂甲醇不干扰目标物测定；含DMAC混合对照品溶液目标物响应值较低，峰面积小，并且目标峰附近杂质较多；不含DMAC混合对照品溶液目标物具有更高的灵敏度，分析时间从18 min缩短至12 min，且有效避免了DMAC中杂质对目标峰的干扰，因此实验选择样品中不加DMAC直接顶空测定。

2.3 顶空平衡温度和时间的选择

取同一加标浓度的样品，考察温度50、60、70、80、90、100 ℃时平衡30 min，温度为80 ℃时平衡10、20、30、40、50 min对分析灵敏度的影响。图4为平衡温度和平衡时间对分析灵敏度的影响。从图4a可以看出，随着温度升高，氯乙烯和偏二氯乙烯峰面积逐渐增大，分析灵敏度提高，在温度80~100 ℃时，峰面积趋于平稳，实验选择80 ℃作为顶空平衡温度。从图4b可以看出，平衡时间10 min时，测得峰面积偏低，随时间延长氯乙烯和偏二氯乙烯峰面积增加，30 min后峰面积无明显变化。因此，实验选择平衡时间30 min。

2.4 分流比与柱流量优化

分流比的大小取决于毛细管色谱柱柱效、检测器的灵敏度、样品量，比较分流比为5∶1、10∶1、20∶1各目标物的分离效果。当分流比为5∶1时，目标峰峰展较宽；分流比为10∶1时，目标峰分离效果好，色谱峰峰形尖锐对称；分流比为20∶1时，各目标物质量浓度变小。因此，实验选择分流比为10∶1。

柱流量影响目标物分离度及检测限，设置流速0.8、1.0、1.5、2.0 mL进行实验，流速为2.0 mL/min，各目标物出峰速度快，响应值高。因此，流速选择2.0 mL/min。

2.5 线性关系与检出限

取系列混合对照品溶液进行测定，以峰面积为纵坐标(Y) ，对照品进样量为横坐标(X，μg)绘制标准曲线，将混合对照品溶液用甲醇逐步稀释，以信噪比3∶1时进样量计算检出限。表1为线性方程、线性范围和检出限。从表1可以看出，氯乙烯单体和偏二氯乙烯单体在0.05~5.0 μg范围内线性关系良好，相关系数r均＞0.999。

2.6 回收率和重复性

取样品适量，剪成约0.3 cm×0.3 cm的细小颗粒，取1.0 g，共制备9份，精密称定，置于20 mL顶空瓶中，分别精密加入混合对照品溶液(500 mg/L)2、4、6 μL，压盖密封，按上述方法进行测定，计算回收率，表2为回收率和重复性测定结果。

从表2可以看出，氯乙烯单体和偏二氯乙烯单体的平均回收率分别为102.1%和101.3%，相对标准偏差(RSD)分别为1.7%和1.9%，具有较好的回收率和重复性。

2.7 精密度

吸取混合对照品溶液(500 mg/L) 6 μL，置于20 mL顶空瓶中，压盖密封，共制备6份，按上述方法进行测定，结果氯乙烯单体和偏二氯乙烯单体峰面积的RSD分别为1.0%、1.2%，表明仪器精密度良好。

2.8 样品测定

10批聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片，按建立的方法进行测定，结果10批样品均未检出氯乙烯和偏二氯乙烯单体，即样品中氯乙烯单体和偏二氯乙烯单体低于检出限0.020 μg/g、0.025 μg/g。

3 结论

本研究建立了顶空气相色谱法同时测定药用复合硬片中氯乙烯和偏二氯乙烯单体的方法，实验对样品处理条件、色谱参数进行了优化，采用80 ℃平衡30 min，HP-INNOWAX毛细管色谱柱分离，FID检测器检测，实验过程样品无溶剂提取，降低了环境污染风险，而且更经济高效。结果显示氯乙烯和偏二氯乙烯在0.05~5.0 μg范围内线性关系良好(r＞0.999)，平均回收率分别为102.1%、101.3%，RSD分别为1.7%、1.9%。该方法具有简便、快速、灵敏的优点，可用于该类产品质量控制，还可以为氯乙烯和偏二氯乙烯单体测定法标准完善提供方法参考。

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基金资助

江西省药品监督管理局科研项目(2021KY01)