避光型聚氨酯输液器中紫外线吸收剂UV-P的溶出性质研究

Study on the Migration Properties of Ultraviolet Absorbent UV-P in Light-Resistant TPU Infusion Device

摘要

文章建立了避光型热塑性聚氨酯输液器中紫外线吸收剂UV-P迁移量的高效液相色谱检测方法，对一次性使用聚氨酯输液器中紫外线吸收剂UV-P的溶出性质进行研究。以6种不同类型的注射液模拟临床使用条件，经聚氨酯输液器输注后进高效液相色谱仪进行分析。采用Kromasil C₁₈色谱柱，以甲醇-水（90∶10）为流动相，339 nm为检测波长。结果表明：UV-P在0.061 4~1.638 0 mg/L质量浓度范围内线性关系良好（r=0.999 9），各输液平均加标回收率均在97.51%~101.10%，相对标准偏差（RSD）小于2%，信噪比大于3，检测下限为0.020 48 mg/L。文章建立的方法灵敏度高、重复性好，适合对聚氨酯输液器中UV-P的溶出量进行检测。

关键词

避光型聚氨酯输液器 / 紫外线吸收剂UV-P / 溶出 / 高效液相色谱法

Key words

Light-resistant thermoplastic polyurethane infusion device / Ultraviolet absorber UV-P / Dissolving out / HPLC

一次性使用避光输液器是一种临床广泛应用的医疗器械，主要应用于光不稳定性药物注射剂的输注，操作简便，安全有效。适用药物主要有抗肿瘤类药物顺铂、卡铂等，镇痛类药物如地佐辛，血管扩张类药物如尼莫地平、硝酸异山梨酯，喹诺酮类抗菌药物等。在输注过程中光不稳定性药物需要避光处理，避免因药物光降解，使得毒性增加，产生不良反应^[1-4]。

目前临床常用的一次性使用避光输液器具的避光管材和部件的生产工艺主要有两种：热挤塑成型与多层共挤吹塑成型。热挤塑成型工艺通常是由含避光色母粒的高分子材料为原材料先挤塑加工成可避光的均质管材，再二次加工成一次性使用避光输液器；多层共挤吹塑成型工艺生产的避光输液器通常有两层管材结构，内层为常规输液器材料，外层为添加遮光剂或者紫外线吸收剂的避光管材^[5-6]。不管采用何种工艺、何种高分子材料制作的避光输液器或者一次性使用输液器，输液器中添加的各种助剂在临床输注药物时均有可能从输液器中迁移至药液，从而产生用药安全性风险^[7]。目前，已有文献广泛报道聚氯乙烯(PVC)输液器具中增塑剂邻苯二甲酸二辛酯(DEHP)^[8]、增塑剂偏苯三酸三辛酯(TOTM)^[9-10]、增塑剂环己烷-1,2-二羧酸二异壬酯(DINCH)^[11]、增塑剂乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)^[12]、黏合剂环己酮^[13-14]、双酚A^[15-16]的迁移研究，热塑性聚氨酯(TPU)输液器具中多种异氰酸酯^[17-18]、抗氧剂^[19-20]迁移溶出研究以及避光输液器中颜料黄83^[6]、颜料橙64^[21]、颜料棕25和UV-327^[22]、避光物质锌锡氧化物^[23]迁移溶出研究等，但对避光输液器中添加的紫外线吸收剂2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑(UV-P)的迁移溶出性质尚未见报道。

UV-P又称甲酚曲唑，是一种光稳定剂，分子结构中具有较强的分子内氢键。当紫外线照射时，其可通过分子内氢键进行分子内质子转移、互变异构，从而高效地吸收紫外线，并将吸收的紫外线能量以热能或者其他较低能量等方式释放并回归初始状态^[24]。在化妆品、个护产品领域，UV-P既可以作为一种防晒成分，也可以作为紫外线吸收剂防止化妆品和个人护理产品变质；在塑料、聚酯、染料、橡胶合成中也常被用作紫外线吸收剂和稳定剂，用于高分子材料的聚合及生产制造，避免因紫外线过度辐射而引起高分子材料老化^[25-27]。

本实验采用的避光输液器管路为双层共挤结构，内层材料为聚乙烯，外层避光材料为聚氨酯，其材料中添加了紫外线吸收剂UV-P，因此有必要对此避光型聚氨酯输液器的紫外线吸收剂UV-P的迁移溶出性质进行研究。目前已有文献报道采用高效液相色谱法^[28]、气相色谱法^[29]和热裂解-气质联用法^[30]等对多种苯并三唑类紫外线吸收剂进行检测，本研究参考部分文献内容、《一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则》(2023年修订版)、《一次性使用避光输液器注册审查指导原则》(2023年修订版)和输液器使用说明书的要求，模拟临床使用过程设计实验方案，建立一种高效液相色谱法测定避光型聚氨酯输液器在6种模型注射液中紫外线吸收剂UV-P的溶出量，并对紫外线吸收剂UV-P的迁移溶出性质进行了充分研究和安全性评估。

1 实验部分

1.1 主要试剂

硝酸异山梨酯葡萄糖注射液，溶剂∶溶质=100 mL∶硝酸异山梨酯10 mg与葡萄糖5 g，山东齐都药业有限公司；氟尿嘧啶注射液，溶剂∶溶质=10 mL∶0.25 g，天津金耀药业有限公司；0.9%氯化钠注射液，溶剂∶溶质=500 mL∶4.5 g，安徽双鹤药业有限责任公司；5%葡萄糖注射液，溶剂∶溶质=500 mL∶25 g，安徽双鹤药业有限责任公司；甲醇、无水乙醇，色谱纯，德国默克公司；盐酸、氢氧化钠，分析纯，南京化学试剂股份有限公司；紫外线吸收剂UV-P，CAS号2440-22-4，纯度>99.0%，批号K1821205，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；注射用顺铂(冻干型)，20 mg，齐鲁制药有限公司。

1.2 仪器与设备

高效液相色谱仪(HPLC)，LC-2030C 3D，配有PAD检测器，日本岛津公司；色谱柱，Kromasil 100-5，诺力昂新材料(苏州)有限公司；紫外-可见分光光度计(UV-Vis)，UV-2600i，日本岛津公司；pH(酸度)计，FiveEasyPlus，梅特勒-托利多科技(中国)有限公司；恒温水浴锅，HH-6，常州国华电器有限公司；电子分析天平，QUINTIX35-1CN，感量为0.01 mg，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；超纯水机，Purelabflex II，威立雅水处理技术(上海)有限公司；一次性使用避光型TPU输液器(袋式，含UV-P)，P5-100，批号201012、201017、201018，江苏省药物研究所有限公司。

1.3 试验条件

根据《一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则》(2023年修订版)、《一次性使用避光输液器注册审查指导原则》(2023年修订版)的要求，选择3种极端模型溶剂和3种药物溶液进行配伍，表1为UV-P试验条件。

模拟注射液涵盖了酸性、中性、碱性药物、水溶性药物和脂溶性药物、极性溶剂与低极性溶剂、强酸性溶剂和强碱性溶剂。分别向3个批次输液器贮液袋中填充6种注射液各100 mL，按照输液器使用方法，在模拟室内自然光照强度，40 ℃，5 mL/h的输注速度条件下，不间断输注20 h，收集输液，总输液体积为100 mL。

1.4 色谱条件

色谱柱：C₁₈柱，4.6 mm×250 mm，5 μm；柱温：40 ℃；进样体积：20 μL；检测波长：339 nm；流动相：甲醇-水(90∶10)，等度洗脱。

1.5 溶液配制及样品处理

UV-P对照品溶液：精密称取紫外线吸收剂UV-P对照品10 mg于100 mL容量瓶中，加入无水乙醇溶解稀释定容至刻度，摇匀；精密量取上述UV-P对照品储备液0.8 mL，置100 mL容量瓶中，加无水乙醇稀释定容至刻度，摇匀，配制成质量浓度为0.8 mg/L的UV-P对照品溶液。

硝酸异山梨酯葡萄糖注射液输液样品：精密量取硝酸异山梨酯葡萄糖注射液输液总接收液1.0 mL，置10 mL容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

顺铂-0.9%氯化钠注射液输液样品：精密量取顺铂- 0.9%氯化钠注射液输液总接收液1.0 mL，置10 mL容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

氟尿嘧啶注射液输液样品：精密量取氟尿嘧啶注射液输液总接收液1.0 mL，置10 mL容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，超声10 min，析出沉淀后离心15 min，取上清液作为供试品溶液。

0.1 mol/L盐酸-0.9%氯化钠注射液输液样品：精密量取0.1 mol/L盐酸-0.9%氯化钠注射液输液总接收液1.0 mL，置10 mL容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

0.1 mol/L氢氧化钠-5%葡萄糖注射液输液样品：精密量取0.1 mol/L氢氧化钠-5%葡萄糖注射液输液总接收液1.0 mL，置10 mL容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

乙醇水溶液(密度0.937 5 g/L)输液样品：精密量取乙醇水溶液输液总接收液1.0 mL，置20 mL容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

2 结果与讨论

2.1 检测波长的选择

取紫外线吸收剂UV-P对照品溶液，在200~800 nm范围内进行扫描，图1为紫外线吸收剂UV-P的UV-Vis谱图。从图1可以看出，紫外吸收剂UV-P在213.5、242.0、298.0、339.0 nm处均有最大吸收，选择远紫外区339.0 nm波长作为紫外线吸收剂UV-P的检测波长，可以减少输液中药物及其相关辅料对于紫外线吸收剂UV-P的干扰。

2.2 专属性试验

分别取6种药物注射液，不经避光型TPU输液器输注，按照上述样品处理方法得到6种供试品溶液，取各供试品溶液、溶剂无水乙醇、紫外线吸收剂UV-P对照品溶液各20 μL进样分析。图2为专属性试验色谱图。从图2可以看出，UV-P在本研究色谱条件下保留时间为7.3 min，溶剂、各药物注射液对紫外线吸收剂UV-P的测定无干扰，方法的专属性良好。

2.3 线性关系考察

取UV-P对照品储备液配制成0.061 4、0.204 8、0.614 4、0.819 2、1.229 0、1.638 0 mg/L的UV-P系列对照品溶液，分别进样20 μL进行测定，记录色谱图。以质量浓度为横坐标，峰面积为纵坐标作回归曲线，得到线性回归方程为：y=7.276×10⁴ x+1.831×10²，r=0.999 9，结果表明，UV-P在0.061 4~1.638 mg/L质量浓度范围内线性良好。

2.4 检出下限、定量下限、进样精密度

逐级稀释UV-P对照品溶液，进样，记录色谱图。测得检出下限为0.020 48 mg/L，定量下限为0.061 44 mg/L。

取UV-P对照品溶液0.819 2 mg/L，连续进样6针，测定峰面积RSD为0.06%，表明试验方法的进样精密度良好。

2.5 回收率试验

取9个50 mL容量瓶，加入5 mL注射液，分别加入10 mg/L的紫外线吸收剂UV-P乙醇储备溶液0.3、4.0、8.0 mL，每个浓度3份，加无水乙醇稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液进样分析，6种输液均按照同种方法处理。

表2为UV-P在各注射液中的回收率。

从表2可以看出，UV-P在硝酸异山梨酯葡萄糖注射液、氟尿嘧啶注射液、顺铂-0.9%氯化钠注射液、氟尿嘧啶注射液、0.1 mol/L盐酸-0.9%氯化钠注射液、0.1 mol/L氢氧化钠-5%葡萄糖注射液、乙醇水溶液这6种模拟输液中回收率均良好。各输液平均加标回收率在97.51%~101.10%，相对标准偏差(RSD)小于2%。

2.6 溶液稳定性

取质量浓度为0.8 mg/L的UV-P对照品溶液、6种模拟注射液的加标溶液在室温条件下，分别于0、6、12、18、24 h进样测定，表3为UV-P在无水乙醇和6种模拟注射液中的峰面积测定值。从表3可以看出，24 h内测定值的相对标准偏差为0.15%~0.37%，说明UV-P对照品溶液稳定性良好，UV-P在6种模拟注射液供试品溶液中室温放置24 h后，仍可稳定存在。

2.7 避光型聚氨酯输液器中UV-P溶出量测定

取3个批次避光型聚氨酯输液器，每个批号平行操作3份，收集所有输出液后进样分析，经6种注射液输注20 h后，测试其溶出量。表4为UV-P的溶出实验结果。从表4可以看出，40 ℃条件下，乙醇水溶液和0.1 mol/L氢氧化钠-5%葡萄糖注射液中溶出量较大，氟尿嘧啶注射液中也有少量溶出，酸性模拟注射液0.1 mol/L盐酸-0.9%氯化钠注射液、硝酸异山梨酯葡萄糖注射液以及顺铂-0.9%氯化钠注射液中无UV-P溶出。紫外线UV-P在脂溶性药液和强碱性药液中有溶出趋势。

3 结论

本实验以药物酸碱性、极性为选择指标，全面考察了避光型聚氨酯输液器中紫外线吸收剂UV-P的迁移溶出性质。以上输注模型药物涵盖了pH值在1~12范围内的酸、碱、中性药物，极性与低极性注射液性质，各输液模拟过程参考输液器的使用说明书、药品使用说明书，参考了临床常规用量，以最大药物浓度，最高接触温度，最长接触时间输注，使模拟注射液与输液器的作用完全。

根据药物性质的不同，本研究建立了一种适合高效液相色谱检测的方法，该方法可以同时考察6种输液中UV-P的溶出量，具有快速、简便、准确的特点。经过对避光型聚氨酯输液器模拟临床输液，未检测到UV-P在顺铂-0.9%氯化钠注射液、硝酸异山梨酯葡萄糖注射液、0.1 mol/L盐酸- 0.9%氯化钠注射液的迁移；UV-P在乙醇水溶液(密度0.937 5 g/L)和0.1 mol/L氢氧化钠-5%葡萄糖注射液有迁移溶出，在氟尿嘧啶注射液中有微量溶出。紫外线吸收剂UV-P为弱极性化合物，且化学结构式含有1个五元三氮唑杂环结构，化合物本身呈弱碱性，根据相似相容的原理，UV-P更容易在低极性的乙醇水溶液(密度0.937 5 g/L)和强碱性溶液中迁移溶出，与迁移溶出试验结果体现的溶出性质相符。

根据美国国家环境保护局一项为期13周的研究报告推荐，UV-P的未观察到作用剂量水平值为31.75 mg/(kg·d)，修正系数选择为1 000，计算UV-P的可耐受摄入量(TI值，TI=NOAEL/MF)为0.031 75 mg/(kg·d)^[27,31]。成年人平均体重以70 kg计算、婴幼儿平均体重以4 kg计算，成人及婴儿每天可耐受量分别为1.588、0.127 mg，该输液器中UV-P在乙醇水溶液中溶出量低于成人TI限量，但超过婴幼儿TI限量，在常规水溶性注射液中溶出量低于婴儿TI限量。该避光型聚氨酯输液器不适用于脂溶性或低极性药物注射液的输注以及pH值大于10以上的药物输注，临床中药物注射剂经葡萄糖注射液或者0.9%氯化钠注射液配伍后，输液pH值一般在4~7范围内，偏酸、偏碱都会对血管有较大的刺激性，引起输液的不良反应。因此，常规输液使用该避光型聚氨酯输液器UV-P溶出风险较低。

参考文献

[1] 李晶婷,刘维峰,杨文月.药品避光、避光输注和药品光毒性[J].临床合理用药杂志,2019,12(14):179-180.

[2] 谭志美,郑春茂,王安发,临床常见静脉输注用抗肿瘤药物的输液器选择[J].肿瘤药学,2022,12(3):400-408.

[3] 凌浩青,姚颖.避光输液器加避光袋预防左氧氟沙星所致光敏反应的体会[J].中国社区医师,2016,32(3):129-130.

[4] 李胜南,李洪庆,张翠玲.研究喹诺酮类药物输液时使用避光式输液器的体会[J].中西医结合心血管病电子杂志,2019,7(5):194.

[5] 焦西斌,范要民,路丹.一次性避光输液器避光性能的研究[J].塑料助剂,2024(1):36-39.

[6] 颜林,方旻,黄梓为,一次性使用精密过滤避光输液器中颜料黄83的迁移溶出研究[J].塑料包装,2018,28(4):53-56.

[7] 屈文佳.医疗器械中增塑剂溶出与迁移带来的安全隐患[J].塑料助剂,2023(2):65-68.

[8] 傅星,葛雪松.克林霉素磷酸酯注射液对一次性输液器中邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯的溶出研究[J].中国药师,2021,24(12):2274-2276.

[9] 黄元礼,王安琪,柯林楠,PVC一次性输液器中DEHP和TOTM增塑剂溶出量对比[J].北京生物医学工程,2015,34(2):161-165, 174.

[10] 张凤兰,张芳芳,顾维钧.PVC输液器中偏苯三酸三辛酯向脂肪乳注射液中迁移量的HPLC法测定[J].海峡药学,2022(2):45-47.

[11] 张凤兰,张芳芳,王蓉佳.气相色谱-质谱法测定镇痛泵中增塑剂环己烷1,2-二甲酸二异壬基酯迁移量[J].化学分析计量,2024,33(3):70-74.

[12] 王悦,金祥飞,周新宇,PVC输液器中环己酮和增塑剂ATBC的迁移性质研究[J].塑料工业,2016,44(7):84-87.

[13] 刘颖玲,吴长伟,翟永利,PVC一次性使用输液器中可沥滤物研究[J].分析仪器,2021(1):33-41.

[14] 苏欣,操敏,王悦,TPE输液器中苯乙烯和环己酮的相容性[J].塑料科技,2017,45(5):97-101.

[15] 刘慧,王健,李奇,高效液相色谱-三重四极杆串联质谱法测定一次性静脉留置针中双酚A残留量[J].中国药业,2024,33(7):79-83.

[16] 丁豪.超高效液相色谱-串联质谱法测定一次性使用输液器中双酚A的含量[J].药物分析杂志,2023,43(12):2121-2126.

[17] 李家春,孙兰,翁晓滨,聚氨酯输液器中7种异氰酸酯成分的提取与2种抗氧剂的溶出研究[J].塑料科技,2023,51(10):96-101.

[18] 王景春,严志宏,王昊.静脉留置针中MDI溶出测定及安全性评价[J].中国医疗器械信息,2018,24(21):36-38, 62.

[19] 代秀梅,于风平,贺敦伟,TPU输液器中MDI、抗氧剂1076和环己酮的溶出研究[J].药物分析杂志,2018,38(9):1587-1592.

[20] 韩海燕,蒲道俊,吴红洋,高效液相色谱法同时测定输液器中7种抗氧剂的迁移量[J].中国药业,2021,30(23):58-61.

[21] 于风平,赵锐,王彦厚.避光输液器中颜料橙64和DEHP的迁移溶出研究[J].药物分析杂志,2014,34(7):1327-1331.

[22] 于风平,代秀梅,赵锐,避光输液器中颜料棕25和UV-327的迁移溶出研究[J].药物分析杂志,2015,35(6):1058-1061.

[23] 葛蕾,赵昌军.一次性使用避光输液器中避光物质锌锡氧化物的迁移溶出研究[J].化学工程与装备,2022(7):15-17.

[24] 薛佳琪.环境友好型苯并三唑类紫外吸收剂的分子修饰及其机理研究[D].北京:华北电力大学,2023.

[25] 赖仲平,张焱.透明PVC药品包装材料透射率的研究[J].塑料助剂,2017(6):30-34.

[26] LEE J K, KIM K B, LEE J D, et al. Risk assessment of drometrizole, a cosmetic ingredient used as an ultraviolet light absorber[J]. Toxicological Research, 2019, 35(2): 119-129.

[27] CHAOCHANCHAIKUL K. Photodegradation profiles of PVC compound and wood/PVC composites under UV weathering[J]. eXPRESS Polymer Letters, 2013, 7(2): 146-160.

[28] 王磊,吴越,田冬.超声提取-高效液相色谱法测定化妆品中5种苯并三唑类紫外线吸收剂[J].日用化学工业:中英文,2023,53(1):109-114.

[29] 王磊,江洁.气相色谱法测定化妆品中4种苯并三唑类紫外线吸收剂的含量[J].理化检验-化学分册,2023,59(12):1437-1442.

[30] 李成发,陈麒宇,李英,Py-GC-MS快速测定食品接触材料中抗氧化剂和紫外吸收剂[J].塑料科技,2022,50(7):86-91.

[31] BURNETT C L. Amended final report of the safety assessment of drometrizole as used in cosmetics[J].International Journal of Toxicology, 2008, 27(suppl 1): 63-75.