顶空-气相色谱-三重四极杆质谱联用法同时测定一次性使用输液器中55种溶剂的残留量

Determination of Residual Quantity of 55 Solvent Compounds in Disposable Infusion Set by Headspace-GC-MS/MS

摘要

建立顶空-气相色谱-三重四极杆质谱联用法同时测定一次性输液器中55种溶剂的残留量的分析方法。采用顶空进样对输液器中55种溶剂的残留量进行筛查，样品经TG-624Sil MS（60 m×0.25 mm×1.4 μm）色谱柱分离，以选择反应监测（SRM）模式对输液器中55种溶剂的残留量进行筛查，36 min内实现了55种溶剂的有效分离。55种目标化合物在各自浓度范围内线性关系良好，平均加标回收率为81.7%~111.7%，相对标准偏差（RSDs）为0.37%~8.66%（n=6），检出限（LODs）为0.1~0.2 μg/L。该方法简单、快捷、准确、高效，可用于一次性输液器中55种溶剂残留量的检测。

关键词

溶剂残留量 / 气相色谱-三重四极杆质谱联用法 / 一次性输液器

Key words

Solvent compounds residual quantity / GC-MS/MS / Disposable infusion set

静脉输液是临床治疗中常用的给药方式，一次性输液器是静脉输液治疗中必不可少的输注器材^[1-2]。一次性使用输液器具有使用方便且无交叉感染等优点^[3-4]，常用材质有聚氯乙烯(PVC)和热塑性弹性体(TPE)等，通常由静脉针、流速调节器、软管、滴壶、过滤器等部件组成^[5-6]。在实际应用中，一次性使用输液器与人体的静脉直接接触，存在潜在的安全风险^[7-8]。在一次性使用输液器的生产过程中常用沸点较低易挥发的有机溶剂^[9-10]，如工艺中常用的原材料环己酮、烷烃、苯系物等^[11-12]。这些残留在输液器中的有机溶剂在使用过程中容易迁移至药液，在输液过程中进入人体，对人体健康造成潜在的风险^[13-14]。有研究表明，环己酮对皮肤的黏膜有刺激作用，摄入高浓度环己酮会引起震颤麻醉、体温降低、呼吸困难等症状^[15-16]，同时会提高心血管疾病、神经病和水肿的发病率^[17-18]。

目前医疗器械中残留溶剂的测定方法包括分光光度法^[19]、气相色谱法^[20-21]、光电离-离子迁移谱法^[22]、电喷雾萃取电离-三重四极杆质谱法^[23]等。上述一些方法不能对待测物进行准确、重现性好的定性分析。相对于以上分析方法，顶空-气相色谱-三重四极杆质谱联用法具有准确度高、分析时间短、线性范围宽、灵敏度好、可同时进行多物质测定等优点^[24-25]。国内现有研究报道中对环己酮、苯乙烯等单组分测定较多，对环己酮、2-乙基己醇、烷烃、苯系物同时测定较少^[26-27]。此外，现有文献中多采用不同浸提介质进行输液器中溶剂迁移量的研究，鉴于残留溶剂的不稳定性^[28-29]，浸提过程可能造成溶剂的损失，得到的测试结果不够准确^[30-31]，顶空直接进样的方式则能避免这种情况。因此，本研究对溶剂残留量的研究采取剪碎后直接放入顶空瓶密封后进样的方法得到筛查的结果。本文建立顶空-气相色谱-三重四极杆质谱联用法同时测定一次性输液器中55种溶剂的残留量的分析方法，进一步保证人们的用药安全，为溶剂残留量的国家标准或者规定提供数据支持。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

气相色谱串联三重四极杆质谱联用仪，TSQ 9000，美国Thermo Fisher 公司；电子分析天平，SQP，德国赛多利斯公司；涡旋混合仪，Lab Dancer，德国IKA公司。

VOC混标，批号F0046939，BePure北京曼哈格生物科技有限公司；环己酮对照品，批号G146365，德国Dr.Ehrenstorfer公司；2-乙基己醇对照品，批号G162443，德国Dr.Ehrenstorfer公司；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，批号LDA0Q101，霍尼韦尔贸易有限公司。

表1为一次性输液器的信息。表2为55种目标化合物的信息。

1.2 标准溶液的制备

环己酮标液与2-乙基己醇标液的配制：分别精密称取标准品0.05 g(精确至0.001 mg)，置于50 mL容量瓶中，加适量DMF，溶解并稀释至刻度，摇匀，制成约1 000 mg/L的环己酮和2-乙基己醇标准溶液。

混合标准溶液的配制：取50 μL约1 000 mg/L的环己酮标准溶液、50 μL约1 000 mg/L的2-乙基己醇标准溶液和10 μL 1 000 mg/L的VOCs标准溶液，置于预先加有适量DMF的10 mL容量瓶中，加DMF稀释至标线，摇匀，即得1.0 mg/L(以VOCs的质量浓度计)混合标准储备液。取混合标准储备液，用DMF稀释为0.1 mg/L的中间液1和0.01 mg/L的中间液2。用超纯水作为稀释溶剂，配制质量浓度为0.000 1、0.000 2、0.000 5、0.001 0、0.002 0、0.005 0、0.010 0 mg/L的标准溶液，分别移取5.0 mL上述标准溶液，装入顶空瓶内，密封后上机测试。

1.3 样品前处理

定量分析：准确移取5.0 mL样品，迅速装入顶空瓶内密封后上机测试。

筛查：将8个批次的一次性使用输液器，去掉不与液体直接接触的部分，分成软管、滴壶、过滤器分开剪碎(其中每套输液器的软管分别剪碎混合均匀，取1/4质量上机)，直接放入顶空瓶内，迅速密封后上机测试。

1.4 仪器条件

色谱柱：TG-624Sil MS，60 m×0.25 mm×1.4 μm；进样口温度：220 ℃；进样量：1.0 mL；顶空瓶规格：20 mL；分流比10∶1；柱温：初始温度40 ℃，保持5 min，以8 ℃/min升温至90 ℃，保持4 min，以5 ℃/min升温至200 ℃，保持15 min，以30 ℃/min升温至250 ℃，保持4 min；传输线温度：280 ℃；离子源温度：300 ℃；扫描模式：选择反应监测(SRM)；顶空：瓶孵化温度80 ℃ 孵化时间20 min；管路温度：110 ℃。

2 结果与讨论

2.1 仪器条件优化

2.1.1 初始柱温优化

一般来说，初始柱温越低，样品移动越慢，从而组分会聚集在1个很窄的谱带中，分离效果较好。但是实验过程中发现，当温度低于40 ℃时，仪器需要的降温时间较长，同时需要较长的平衡时间来保证温度的稳定性，所以综合考虑之下，将初始柱温定为40 ℃。

2.1.2 样品体积优化

在顶空实验中，发现顶空瓶中样品体积变大时，相同物质的信号响应有变大的趋势，因为顶空瓶中样品体积太小会导致气体里面样品浓度低，信号响应低。但是样品体积较大时，剩余空间较少，气体压力过大，可能会导致顶空瓶漏气等问题，也有可能导致某些响应高的物质信号过载、峰型变差等问题。因此，结合上述考虑将样品装瓶体积定为5 mL。

2.1.3 顶空平衡时间优化

在顶空进样实验过程中，平衡时间往往要比分析时间长，顶空GC的分析周期中平衡时间的占比较大。故缩短平衡时间可以很大程度上提高顶空GC的分析速度。在顶空体系中，样品平衡时间本质上取决于被测组分分子从样品基质扩散到气相的速度。扩散速度越快，分子扩散系数越大，所需的平衡时间就会越短。另外，扩散系数也与分子尺寸、介质黏度和样品温度有关。顶空平衡时间一般为30~45 min，以保证供试品溶液的气-液两相有足够的时间达到平衡。

从55种化合物里挑选3个不同保留时间的化合物作为代表，进行平衡时间的优化实验，图1为实验结果。从图1可以看出，当样品平衡时间为30 min时，待测物的响应最好，当平衡时间延长至50 min时，仪器响应有下降的趋势，可能是平衡时间过长，引起顶空瓶的气密性变差或者压力不稳定。而且由于气体分子的扩散系数较大，气态样品或者易挥发溶剂的顶空分析平衡时间一般比较短。结合上述结果将样品平衡时间定为30 min。优化后的仪器条件见1.4。

2.2 线性关系、检出限和定量限

采用1.4的仪器条件分别对标准工作溶液进行测定。以各目标物质量浓度为横坐标(x，mg/L)，峰面积为纵坐标(y)进行线性回归，建立线性回归方程。逐级稀释标准工作溶液，分别以信噪比(S/N=3，10)确定各目标物的检出限和定量限，环己酮和2-乙基己醇的检出限和定量限分别为0.2 μg/L和0.5 μg/L，其余待测物的检出限和定量限为0.1 μg/L和0.2 μg/L，结果见表3。

2.3 回收率和精密度试验

准备3个质量浓度水平的标准物质，每个质量浓度水平配制6个平行样(n=6)，使加标质量浓度能够尽量覆盖方法测试范围低、中、高各浓度水平，采用所建立的方法进行处理并上机测试。

表4为55种目标物的平均回收率和相对标准偏差(RSD)。从表4可以看出，该方法准确度与精密度良好，能够满足实际检测要求。

2.4 筛查结果

图2为8个批号两种材质的一次性输液器中的测得结果，只呈现55种溶剂中测得值大于定量限的14种溶剂。忽略不同部件体积间的差异，按标准溶液的体积(5.0 mL)计算得到待测物的含量。从图2可以看出，一次性输液器不同的部件中得到的各溶剂的残留不同，其中滴壶和过滤器中大多数溶剂残留量较多。滴壶和过滤器在一套输液器中的体积占比没有软管大，但是检出量更多。推测是由于滴壶和过滤器连接处比较多，涉及的生产步骤更多，溶剂容易残留。过滤器还带有滤膜，存在较大的安全风险。另外不同材质的一次性输液器中残留的溶剂种类也有差别，例如TPE材质输液器中甲苯、二甲苯、1,1,1,2-四氯乙烷、苯乙烯等物质残留量较多，而环己酮和2-乙基己醇在两种材质的输液器中均有大量检出。

3 结论

文章建立了顶空-气相色谱-三重四极杆质谱联用法同时测定一次性输液器中55种溶剂的残留量的分析方法。该方法具有前处理简单、分离度好、准确度高、检测通量高等优势。运用该方法可以同时测定多种溶剂在输液器中的残留量，对保证人们的用药安全具有积极意义。另外，不同厂家的输液器中溶剂残留量差异很大，可能与各厂家生产条件、实际操作、运输条件等因素有关。因此，有必要在我国输液器国家标准中增加溶剂残留量的限量要求及对应的检测方法，从而控制环己酮等溶剂的使用量，尽可能避免各类溶剂残留对人体造成损伤。

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基金资助

重庆市计量质量检测研究院科研计划项目（2023（研）-05）