工业生产对乙交酯纯度的影响

Influence of Industrial Production on Purity of Glycolide

摘要

聚乙醇酸（PGA）的主要合成方法是利用高纯度的乙交酯进行开环聚合。由于工艺生产中间产物乙交酯的物料状态特殊，化学性质比较活泼，极易和水反应生成酸类物质，受温度影响容易发生变质反应，导致工业生产中获得高纯度的聚合级乙交酯存在诸多困难。在溶剂重结晶提纯乙交酯的过程中，酸和水是影响乙交酯纯度的主要杂质。文章着重对乙交酯合成、提纯工艺选取、溶剂重结晶提纯精制以及聚合级乙交酯储存过程中影响乙交酯纯度的因素进行分析和讨论，提出生产中减小乙交酯中酸、水含量的改进措施。文章通过对影响因素的分析来明确聚合级乙交酯生产过程中的控制指标，对PGA的生产过程具有指导意义。

关键词

乙交酯 / 聚乙醇酸 / 生物降解材料 / 重结晶 / 水 / 酸

Key words

Glycolide / Polyglycolic acid / Biodegradable materials / Recrystallization / Water / Acid

聚乙醇酸(PGA)是一种脂肪族聚酯，具有优异的生物可降解性、生物相容性、气体阻隔性以及机械加工性能。由于PGA最终降解产物是二氧化碳和水，可以通过机体正常的新陈代谢排出体外，因此在制作医疗手术缝合线、植入体、人造骨、皮肤及血管、组织工程、药物控制释放系统等医疗器械方面具有重要的应用价值；PGA优良的机械性能使其在餐饮、石油化工等领域也占据重要地位^[1-4]。

目前，PGA最常见的合成方法有两种：(1)直接缩聚法，即乙醇酸或乙醇酸酯分子间脱去水或醇等小分子产物，此法是最简单的PGA合成方法。但在缩聚反应过程中，随着反应产物黏度的逐渐增大，反应传质传热效果变差，需要越来越高的真空度来脱出水或甲醇等小分子，才能使分子链增长反应正向进行。使用该法生产的PGA分子量较低，分子量分布广泛，不能满足机械加工使用的要求。由于反应停留时间较长，导致产品颜色较深，后续脱色处理和固相聚合程序复杂，造成生产效率较低，成本投入高，不具备工业应用价值。(2)乙交酯开环聚合法，即先将乙醇酸/酯缩聚得到乙醇酸/酯低聚物，然后通过解聚反应得到粗乙交酯，对粗乙交酯进行精制提纯得到聚合级的乙交酯，再利用乙交酯开环聚合可以得到PGA产品。此法合成PGA的过程中无须脱除小分子水或醇，可得到高分子量的PGA产品^[5-6]。应用该方法过程中，如果乙交酯的纯度低将直接导致聚合反应的聚合度低，聚合产物分子量低，聚合物的各项性能下降。因此，高纯度乙交酯的制备对生产高相对分子质量的PGA至关重要。

1 乙交酯生产工艺技术对纯度的影响

乙交酯是两分子乙醇酸/酯分子间酯化脱去一分子水/醇后所得的二聚环化产物，是开环聚合法合成PGA的中间体，国际理论化学与应用化学联合会将其命名为1,4-二噁烷-2,5-二酮或二羟基乙酸交酯，简称乙交酯。高纯度的乙交酯为白色粉料，其熔点为84 ℃，沸点为330 ℃，可溶于乙酸乙酯等有机溶剂。

在生产PGA的开环聚合反应中，乙交酯的纯度直接影响产物的相对分子质量，工艺生产中为获得大于10万相对分子质量的PGA，要求聚合级乙交酯的质量分数需要达到99.2%以上。因此，乙交酯提纯工艺显得尤为重要。目前，乙交酯提纯工艺主要包括以下4种方法^[7]。

1.1 重结晶法

溶剂重结晶是一种常用的乙交酯提纯方法，具有操作简单、提纯效果好的特点。乙交酯在醇类溶剂中的溶解度较低，会形成分层液相，不利于提纯；乙交酯在丙酮中的溶解度较大，作为重结晶溶剂回收率较低；目前有很多专利和文献提出使用乙酸乙酯重结晶对乙交酯进行提纯^[4-6]。孙政等^[6]采用乙酸乙酯作为溶剂重结晶提纯乙交酯，结果表明，经过几次重结晶获得的乙交酯可以用于聚合反应。

1.2 萃取法

粗乙交酯中的杂质主要包括各种酸和水。此类杂质均易溶于醇和烷烃类溶剂，而醇和烷烃类溶剂对乙交酯的溶解度低。利用醇和烷烃类溶剂溶解粗乙交酯，通过萃取除去各种酸和水，可以提高乙交酯纯度，同时保证乙交酯的回收率。该方法通过萃取可以除去乙醇酸和水等小分子杂质，但是对于分子质量较大且在醇和烷烃类溶剂中溶解度较低的乙醇酸线性低聚物则很难除去，该方法对乙交酯的提纯效率相对较低。姜海建^[8]研究表明，乙醇酸低聚物在邻苯二甲酸丁苄酯的存在下解聚得到乙交酯与邻苯二甲酸丁苄酯的共馏物，然后通过环己烷萃取，再经过滤得到粗乙交酯，再经过3次重结晶可以获得质量分数大于99.5%的乙交酯。

1.3 熔融结晶法

熔融结晶法根据样品各组分的凝固点不同实现杂质分离。此方法具有选择性高、操作温度低和绿色环保等特点。熔融结晶法可得到质量分数为99.5%以上的乙交酯，但要求原料乙交酯必须具有相对较高的纯度，而正常由解聚工艺所得的粗乙交酯质量分数在80%左右，因此不适用于直接作为熔融结晶法的原料，需要先经过其他提纯方法提纯，再用此方法制备聚合级乙交酯^[9]。上海浦景化工技术股份有限公司研究了减压蒸馏和熔融结晶相结合的乙交酯精制方法。该方法先通过减压蒸馏将乙交酯和低沸点杂质气化，与高沸点杂质进行分离，气化的乙交酯经冷凝收集后送至熔融结晶器进行提纯精制，得到质量分数在99.5%以上的乙交酯产品。此法与常规技术相比，能耗低，设备投资少，但并未开始工业化应用^[10-11]。

1.4 耦合法

耦合法是指将几种提纯方法结合起来提纯乙交酯。该方法生产过程烦琐，工艺复杂，可以除去粗乙交酯中相对分子质量较大和难溶解的杂质，提纯效果好，主要适用于生产手术缝合线级别的乙交酯聚合物^[12]。RHUM等^[13]使用二氯甲烷溶解乙交酯，并与氧化铝混合搅拌，然后通过过滤和蒸发得到质量分数为99.9%的乙交酯。

对上述方法进行对比可以看出：溶剂萃取法对在溶剂中溶解度较低的乙醇酸线性低聚物很难除去；熔融结晶法一般是在原料乙交酯具有相对较高纯度的前提下才能使用，对于解聚工艺所得的粗乙交酯不能直接使用；耦合法流程长，费用较高^[14]；溶剂重结晶提纯乙交酯法在目前工业化生产中最常使用，在溶剂重结晶提纯乙交酯过程中，酸和水是影响乙交酯纯度的主要杂质。

2 重结晶法生产过程中酸和水含量影响因素分析

工业上通过乙醇酸/酯低聚物解聚生产的粗乙交酯产物中一般含有多种杂质，主要包括乙醇酸、乙醇酸线性低聚物和游离水等。这些杂质均含有活泼氢，会对乙交酯的开环聚合反应产生不利影响，降低PGA产品的相对分子质量。水的存在极易导致乙交酯的水解，生成乙醇酸或乙醇酸二聚体，乙醇酸和其多聚体酸性物质会使聚合产物PGA分子链因酸解而发生降解，导致生产的PGA聚合度降低，分子量减小，从而影响PGA产品物理性能，使其力学性能下降。因此，粗乙交酯必须经过严格的提纯过程。在工业化生产中，乙交酯的提纯主要采用重结晶法、溶剂洗涤法或两者组合的方法，目的是除去粗乙交酯中的水和酸性杂质等，提高乙交酯聚合产物分子量，得到合格的产品^[15]。

2.1 解聚反应

目前，国内外最成熟的乙交酯合成工艺是依托煤基乙二醇装置，利用其副产品乙醇酸甲酯为原料，通过熔融缩聚生成小分子量的PGA低聚物，在减压条件下高温解聚得到环状乙交酯，该工艺称为聚合-解聚法^[6]。该方法是在高温、高真空的条件下进行生产，对反应条件要求高。该方法生产的乙交酯收率和纯度较高，粗乙交酯收率能够达到87.5%，具备工业化生产条件，但是生产出的粗乙交酯需要进一步精制后才能投入下游生产^[1]。解聚反应生产的粗乙交酯主要包括水、乙醇酸和乙醇酸线性低聚体杂质，解聚反应过程中乙交酯产品的纯度受诸多因素影响。反应温度、停留时间、反应压力以及抽真空速率等因素对乙交酯的收率及纯度均有很大影响^[16]。

反应温度过高和停留时间过长会导致乙醇酸线性低聚物在高温环境下发生一系列的副反应，如炭化、焦化、氧化以及分解反应，使乙交酯纯度降低，杂质含量增加^[2]。反应压力过低或抽真空速率过快可导致乙醇酸线性低聚物随着气相乙交酯被抽出，从而导致粗乙交酯产品中酸性杂质含量增加^[17-18]。生产中需要针对具体的工艺流程选取最佳的反应温度、停留时间、反应压力以及抽真空速率，从而降低粗乙交酯中水、酸等杂质的含量，提高产品纯度。乙交酯中的酸含量对聚合生产PGA产品性能的影响最大。生产试验中发现，随着乙交酯酸含量的升高，PGA产品的特性黏度急剧降低，当酸含量高于1 000 mg/kg，聚合黏度低于0.8 dL/g，聚合生产的PGA产品各项指标均不合格^[19]。

2.2 溶剂中水和酸含量

粗乙交酯在结晶、洗涤过程中使用的溶剂中水含量对乙交酯提纯后的酸和水含量影响很大。溶剂中水含量高会导致结晶洗涤过程中乙交酯水解，生成乙醇酸及线性低聚物等酸性物质，从而使结晶洗涤后的乙交酯酸含量升高。另外，当使用乙酸乙酯作为结晶提纯的溶剂时，乙酸乙酯也易水解生成乙酸，也会导致结晶洗涤后乙交酯酸含量升高^[20]。因此，在乙交酯提纯精制的过程中，对溶剂的水含量要严格要求。常规的做法是在溶剂再生环节设置溶剂脱水设施，如陶瓷膜脱水系统。

提纯精制过程中溶剂中的酸含量的增加会导致提纯后的乙交酯残余酸含量升高，结晶洗涤后的溶剂通常采用真空下的蒸发、浓缩和精馏等单元操作。乙酸和乙醇酸等低沸点的酸性物质与溶剂混合后难以分离，导致循环溶剂中酸含量不断升高，最终导致提纯后的乙交酯酸含量增加^[21]。生产过程中，为了脱除溶剂中的酸性物质，通常设置脱酸设施来脱除溶剂中的酸性物质。

2.3 乙交酯溶解结晶温度及过滤操作

乙交酯在溶剂中的溶解度随着温度的升高而增大，乙交酯溶液在配制过程中必须在一定的温度下进行配制，且浓度稳定。温度过低会导致乙交酯结晶析出，堵塞设备管线。乙交酯属于热敏性物质，当配制温度过高时，乙交酯易分解反应生成乙醇酸或乙醇酸二聚体等酸性杂质，导致结晶后的乙交酯酸含量增加^[22-23]。因此，在配制乙交酯溶液时，根据配制的浓度要求，结合乙交酯的溶解度来确定溶解温度，一般控制在高于饱和温度10~15 ℃。

在结晶操作过程中，乙交酯溶液中含有酸性杂质，低温结晶过程中，酸性杂质随着温度的降低也会和乙交酯一起结晶析出，导致乙交酯酸含量增加。因此，要选择适当的结晶操作温度来提高乙交酯产品纯度，生产过程中一般控制结晶操作温度在0~5 ℃。

在工业化生产乙交酯时，产品中酸含量对最终PGA产品质量的影响(主要通过特性黏度或熔体流动速率来表征)起决定性的作用。通过解聚法生产乙交酯的过程中，粗乙交酯产品中大部分的酸性物质(含羧基)都能通过多次结晶洗涤等方式脱除，但有些乙醇酸线性多聚体无法通过洗涤和结晶脱除，这部分酸性杂质主要通过多次过滤的方式进行脱除。因此，过滤操作也会影响乙交酯的纯度。如滤网孔径选择过大，导致乙醇酸低聚物(不溶物)穿滤，乙交酯酸含量升高；滤网孔径过小会使物料输送阻力较大，导致生产投入加大，因此应根据产品纯度选择适宜的过滤孔径。

2.4 乙交酯中溶剂残留量

乙交酯在结晶器中降温结晶后需要对结晶器物料进行固液分离，大部分的酸性杂质均溶解在溶剂中，在对结晶物料进行固液分离时，会有部分酸性杂质吸附在分离后的固相乙交酯表面，固相乙交酯中溶剂残余越高，乙交酯表面吸附酸含量也越高^[24-26]。因此，在选择固液分离设备时，分离后的溶剂残留量是1个关键参数，一般要求小于20%。为了保障分离后的酸含量足够低，生产过程中也可选择干净的低酸溶剂对分离后的乙交酯进行表面清洗，从而有效降低乙交酯表面吸附的酸性杂质等，但是在一定温度下溶剂对乙交酯的溶解度要满足使用要求，否则溶解度过高会导致乙交酯损失量增大^[27-28]。

2.5 乙交酯干燥时间、温度及真空度

结晶后的乙交酯经过固液分离后，由于乙交酯中残留10%~20%的溶剂，此部分残留溶剂的脱除主要使用低温真空干燥设备来完成。在干燥过程中，乙交酯中残余的水分会和乙交酯发生水解反应生成乙醇酸和乙醇酸线性二聚体等杂质，由于采用抽真空的方式无法使乙醇酸及二聚体等酸性杂质脱出，会导致干燥后的酸含量增加，在一定温度和压力下干燥停留时间越长，乙交酯的酸含量也越高^[29-30]。

乙交酯属于热敏性物质，干燥温度过高会导致乙交酯熔化聚合变质。干燥过程中，乙交酯水解反应进度随着干燥温度的升高而加剧，从而导致酸含量增加。真空度越高越有利于溶剂、水分等易挥发的轻组分在较低的温度下气化脱出，但是高真空度对热传导不利^[31-33]，从而影响物料的加热效果。

2.6 乙交酯包装存储环境

精乙交酯具有吸水性。本课题组的相关研究将精乙交酯在大气环境和充氮气密封环境下储存4、24、40、48、60、88、96 h，测定样品中水含量随时间的变化曲线。实验证明：随着时间的增长，两种环境中乙交酯的水分都在增加，但是充氮气密封环境下乙交酯的水分增长比较缓慢，放置96 h时水分由0.03%增加至0.08%，而大气环境中乙交酯的水分增长比较快，由0.03%增加至0.16%。乙交酯吸收环境中水分导致样品水含量增加，同时乙交酯与水发生反应导致酸含量增加，尤其是环境温度高会加速乙交酯的变质，使酸性杂质增加明显^[34]。因此，生产过程中如需对乙交酯进行储存，应先进行抽真空，然后进行充氮气密封，再送至冷库储存。

3 结论

乙交酯中的酸和水含量对PGA聚合后分子量的影响较大，会产生阻聚作用。工业生产高分子量的PGA产品时，对精制提纯后乙交酯纯度要求很高。因此，在工业生产乙交酯的过程中要严格控制解聚反应温度、停留时间、反应压力以及抽真空速率；在溶剂重结晶提纯乙交酯时对溶剂中酸和水含量、溶解温度、溶剂残留量、干燥时间、温度及真空度进行严格监控；对于生产合格的聚合级乙交酯应立即用于聚合反应，如需储存应先进行抽真空，然后进行充氮气密封，再送至冷库存储，降低乙交酯酸和水含量，保障乙交酯纯度满足聚合反应要求。

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