纳米复合材料基智能创伤敷料在创面修复领域的研究进展

Research Progress on Nanocomposite-based Smart Wound Dressings in Wound Repair Field

摘要

传统创伤敷料存在难以对伤口状态进行实时监测、不具备感染预警作用、无法按需释药以满足伤口愈合动态需求等问题，限制其在创面修复领域的应用。纳米复合材料基智能创伤敷料通过添加自响应材料，能够感知伤口状况和环境变化并予以及时反馈，成为创伤敷料领域的研究热点。文章探讨纳米复合材料基智能创伤敷料的制备方法，基于温度、pH值、活性氧、葡萄糖等不同的刺激响应体系综述纳米复合材料基智能创伤敷料的研究进展，介绍其在药物释放、伤口监测等领域的应用。最后，从生物安全性、结构功能稳定性、灵敏度和准确性等方面对纳米复合材料基智能创伤敷料的发展趋势进行展望。

关键词

纳米复合材料 / 智能创伤敷料 / 响应体系 / 药物释放

Key words

Nanocomposites / Smart wound dressing / Response system / Drug release

创伤愈合包括止血、消炎、增殖、愈合4个阶段，是1个精细复杂的动态过程^[1-2]。敷料作为覆盖伤口和降低感染风险的屏障，在创伤修复方面具有重要作用^[3]。传统的创伤敷料有保障伤口愈合的作用，却难以兼具按需释药、伤口实时监测、感染预警等功能^[4-5]。温度、伤口部位的pH值、氧气水平、血糖水平等因素均会影响伤口愈合^[6-8]，开发能够对上述变化做出反应的智能创伤敷料有助于监测和调节伤口状态，促进细胞增殖和组织重建，实现创面的自主愈合。纳米纤维材料具有直径细、孔隙率高、比表面积大、成分调节性强等特性，可以模拟细胞外基质的形貌，提高传感灵敏度，成为生产智能创伤敷料的理想材料^[9-10]。纳米复合材料基智能创伤敷料通过添加能够对伤口温度^[11]、pH值^[12]、细菌^[13]等做出响应的成分，开发用于药物释放和伤口监测的新型智能敷料。本文介绍纳米复合材料基智能创伤敷料的制备工艺，从响应体系角度综述智能创伤敷料的研究进展，概述其在药物释放、伤口监测等领域的应用，指出智能创伤敷料的发展方向。

1 纳米复合材料基智能创伤敷料的制备方法

1.1 静电纺丝法

静电纺丝法利用高压电源形成静电场，使聚合物溶液带电，溶液在喷头末端形成液滴，当液滴表面的静电斥力超过其表面张力时，喷射出聚合物射流，射流经电场力的牵伸细化，溶剂挥发并固化，形成纳米纤维^[14-16]。BAHRAMI等^[17]将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚二乙炔(PDA)和石榴皮(PG)提取物共溶，采用静电纺丝工艺制备抗菌纳米复合纤维智能敷料。共轭聚合物PDA作为指示剂能够随着pH值的变化而变色，当伤口pH值增大时，敷料颜色由蓝色变为红色，从而起到监测伤口酸碱性的作用。敷料中的PG提取物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有抗菌活性。

1.2 同轴静电纺丝法

同轴静电纺丝法采用同轴喷嘴同时喷洒两种或两种以上的聚合物溶液，以形成具有核壳结构的纳米纤维^[18-20]。为了达到协同促进伤口愈合的目的，可以将具有不同成分、不同功能的聚合物材料层叠在一起，制备多层纳米纤维复合材料，以满足复杂的伤口愈合环境。RIVERO等^[21]利用pH值响应型聚合物，通过同轴静电纺丝法纺制出能够在伤口生理pH值发生变化时释放呋喃西林抗生素药物的多层纳米纤维智能敷料。pH值响应聚合物的添加为抗生素药物提供了选择性释放能力，敷料在pH值大于7的条件下制备，因此只有在pH值大于7时呋喃西林才会释放，实现了根据伤口酸度环境选择性触发抗生素治疗的功能。

1.3 3D打印

3D打印技术采用3D打印机原位扫描打印材料的每个层面，利用光固化和纸层叠等技术通过叠层制造获得创伤敷料，可装载抗生素、抗菌纳米粒子等加快伤口愈合的药物^[22-24]。COJOCARU等^[25]将3D打印技术与静电纺丝相结合，构建一种负载双组分药物的支架(BiFp@Ht)作为高效伤口敷料平台。敷料外层由含有吲哚美辛-聚乙二醇-吲哚美辛原药(Fp)的壳聚糖/聚氧化乙烯(CHIT/PEO)电纺纳米纤维膜组成，内层成分是含有盐酸四环素(Ht)的甲基丙烯酰明胶/海藻酸钠(GelMA/SA)水凝胶。Fp层和Ht层均能够以可控、持续的方式释放药物，并能够在创伤治疗的不同阶段投递不同的药物。此外，BiFp@Ht敷料支架对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有优异的抗菌活性，同时表现出良好的抗炎和促进血管生长的效用。

2 纳米复合材料基智能创伤敷料的响应体系

2.1 伤口温度响应

皮肤处于健康状态时为常温(~37 °C)，但当伤口感染或炎症发生时，创面区域的皮肤温度有所升高^[26]。将温敏材料与纳米纤维基体材料相结合可以开发具有热响应特性的智能创伤敷料。PANEYSAR等^[27]采用具有温度响应性的纳米银分散液浸渍普鲁兰多糖/聚N-异丙基丙烯酰胺复合纤维膜，制备具有原位温度检测功能的智能创伤敷料。当伤口温度变化时，纳米银的扫描微波会发生偏移，从而获得与创面感染相关的温度信息，实现伤口感染的早期诊断与预警。JIANG等^[28]利用聚丙烯酸接枝的聚N-异丙基丙烯酰胺(PAA-g-PNIPAM)和带有半穿透性水凝胶网络的乙烯基聚丙烯酰胺(PAM)制备一种具有固有温度响应性的水凝胶，其中PAA-g-PNIPAM具有温度响应性，进一步将具有高电导率的银纳米线(AgNW)与水凝胶基质相结合，使敷料的电导率达到1 S/m，获得复合型智能创伤敷料。通过建立SD大鼠伤口感染模型，验证了结合无线蓝牙模块的复合敷料可以远程实时监测伤口36~42 ℃之间的温度变化情况，显示出预测早期感染的能力。ZHANG等^[29]以天然脂肪酸相变材料为响应体系研制一种温度响应型智能创伤敷料，首先通过静电纺丝和紫外光交联技术制备甲基丙烯酸酯明胶(GelMA)纳米纤维水凝胶，再将脂肪酸和阿司匹林(ASP)包埋于纳米纤维中。与25 ℃和37 ℃相比，敷料在40 ℃的温度条件下会发生相变，结构变得疏松，药物释放速率加快，并能在25~40 ℃之间的“冷却—加热”循环中实现ASP药物的“开—关”释放。体外细胞培养和体内创面愈合测试证明，该敷料可以促进细胞生长与创面修复。

人体不同区域的皮肤温度不同，温度响应型智能创伤敷料需要与伤口部位紧密接触才能准确感知到伤口部位的温度，导致温度响应创伤敷料存在灵敏度和测量精度偏低的问题。

2.2 伤口pH值响应

正常皮肤的pH值在4~7范围内；当出现急性伤口时，创面会渗出pH值约为7.4的内部组织液和间质液体；由于血液、间质液体、氨等的存在，慢性伤口的pH值在7~9之间；当伤口发生细菌感染时，受到细菌生长所产生的乳酸和碳酸等酸性物质影响，伤口pH值会有所下降^[30]。因此，pH值的变化预示着伤口愈合或恶化的趋势。目前，各种合成聚合物如聚乙烯醇(PVA)、聚氧化乙烯(PEO)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚氨酯(PU)以及各种天然聚合物如壳聚糖(CS)、海藻酸钠(SA)、透明质酸(HA)等已被用于pH值响应型智能创伤敷料的生产。表1和表2分别为用于创伤敷料的合成聚合物和天然聚合物的优缺点。

DU等^[39]采用光交联法发生缩醛和席夫碱反应，合成出一种由甲基丙烯酰明胶(GelMA)和透明质酸醛(HA-CHO)组成的复合水凝胶，其中HA-CHO为pH值响应材料，进一步负载硫酸庆大霉素(GS)药物组分，形成智能创伤敷料。微观结构和溶胀行为表明，HA-CHO的含量对形成具有致密孔结构和高吸水性的智能创伤敷料具有重要作用。载药敷料在pH值为7.4的酸性缓冲液中的GS释放量大于其在pH值为5.0的正常生理环境中的GS释放量，6 h内GS的释放率从pH值5.0缓冲液中的59%提高到pH值7.4缓冲液中的约78%，证明该创伤敷料具有良好的pH值刺激响应性。LOTFINIA等^[40]使用富含花青素的红色甘蓝提取物作为指示剂染料，通过蜂蜜和海藻酸盐的交联反应制备蜂蜜海藻酸盐水凝胶敷料，红色甘蓝提取物对pH值的敏感性可以作为监测伤口感染的指标，蜂蜜则具有促进愈合的特性。通过观察敷料在不同pH值缓冲液中的显色反应发现，敷料在pH值为4的酸性缓冲液中呈红色，在pH值为7时敷料呈蓝色，在pH值为9时敷料呈紫色，伤口环境酸碱度的变化引起花色苷分子结构的变化，故而颜色发生改变。在3 h后该敷料对2,2-二苯基-1-苦基肼(DPPH)的清除率可达95%以上。小鼠成纤细胞的体外细胞培养试验表明，敷料具有良好的生物相容性，细胞增殖能力显著增强。

目前，大多数pH值响应型创伤敷料只关注抗菌、止血、抗氧化中的某一种功能，难以涵盖皮肤组织再生的整个过程。因此，多功能集成是未来pH值响应型智能创伤敷料的发展方向。

2.3 伤口活性氧响应

活性氧(ROS)对伤口愈合过程中免疫细胞的募集和细菌的破坏起着重要作用，创伤部位过量的ROS会导致蛋白质、DNA和其他活性生物分子的损伤，过载的ROS还会带来氧化应激，并导致伤口愈合过程的停滞^[41]。具有响应特性的ROS敏感材料，如硫化物、硒、碲、硫酮、芳基硼酸键等已被用于智能创伤敷料中对伤口ROS的检测和清除^[42-44]。

RUI等^[45]用3-氨基苯基硼酸(PBA)对海藻酸钠(SA)和透明质酸钠两种天然聚合物进行改性，分别得到PBA接枝海藻酸钠(Alg-PBA)和PBA接枝透明质酸钠(HA-PBA)，再与聚乙烯醇(PVA)进行交联，由于Alg-PBA和HA-PBA中电离出的硼酸基团可以与PVA分子中的1,2-二醇和1,3-二醇形成对ROS敏感的硼酸酯键，因此该创伤敷料具有ROS响应性。采用超临界溶剂浸渍(SSI)技术将盐酸多西环素(Doxy)负载到敷料上，随着超临界CO₂压力的升高，载药量呈现先增大后减小的趋势，在压力15 MPa、温度50 ℃时，载药量最高可达11 mg/g。该智能创伤敷料能以ROS应答的方式传递Doxy，当创面ROS偏高时，药物释放速率会加快，对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抑制作用加强。YE等^[46]制备天然提取的表没食子儿茶素-3-棓酸盐(EGCG)和铈(Ce)的微尺度复合体EGCG@Ce，作为ROS清除剂，将其载入到抗菌水凝胶中形成智能创伤敷料。EGCG@Ce通过类超氧化物歧化酶或类过氧化氢酶的催化活性，对包括自由基、O₂ ^-和H₂O₂在内的各种ROS表现出优异的抗氧化能力。重要的是，EGCG@Ce可以为线粒体提供对氧化应激损伤的保护作用，逆转M1巨噬细胞的极化，减少促炎细胞因子的分泌。此外，该创面敷料可以促进表皮和真皮的再生，从而改善全层皮肤创面的愈合进程。PAULA等^[47]合成可降解聚氨酯-尿素(PUU)薄膜，采用ROS响应型遥控螺旋β-氨基丙烯酸酯键对相对分子质量在1~20 kDa的聚乙二醇(PEG)进行修饰，并将修饰后的PEG与PUU薄膜复合制得ROS响应型智能创伤敷料。该敷料能够借助ROS介导的可见光解离过程对伤口部位过量的ROS进行降解，通过改变PEG前驱体的相对分子质量，可以调节敷料的弹性模量在16~2.5 MPa之间，吸水率可达225%。进一步在薄膜中负载磺胺嘧啶银(AgSD)药物能够开发出具有抗菌活性的ROS响应型创伤敷料。

ROS响应创伤敷料在使用过程中，创面部位ROS含量易受其他易氧化物质的影响，从而降低响应选择性和灵敏度，且ROS敏感材料的存储较为困难，易与空气中的ROS成分反应而变质。

2.4 伤口葡萄糖响应

糖尿病伤口是糖尿病患者普遍存在的并发症，伤口愈合过程中的血管生成障碍可导致伤口愈合延迟以及细菌感染、炎症、器官衰竭等其他并发症的产生，如果治疗不当，可能会造成大面积溃疡和败血症，因此糖尿病溃疡等慢性伤口的治疗是一大难点^[48-49]。开发能够对伤口血糖水平做出反应的智能创伤敷料有助于糖尿病患者的伤口管理。ZHU等^[50]设计一种由3,3′,5,5′-四甲基联苯胺/亚铁离子/Pluronic F-127/葡萄糖氧化酶(TMB/Fe²⁺/PF127/GO _x )组装形成的智能创伤敷料。敷料中负载的GO _x 可降解消耗血糖，提供H₂O₂和葡萄糖酸，以支持基于Fe²⁺的芬顿反应，生成的羟基自由基可促进TMB的氧化，TMB氧化反应可使敷料在1~10 mmol/L的血糖范围内由无色变为绿色。这一过程还能诱导化学动力疗法，原位生成特定的羟基自由基来加速伤口愈合。此外，氧化后的TMB对近红外光具有较强的吸收作用，可以将近红外光转化为热量用于光热治疗。BHADAURIYA等^[51]尝试在碳纳米纤维(CNF)基质中引入酵母提取物固定的纳米铜粒子(CuNPs)，开发一种葡萄糖响应型伤口敷料。敷料中的酵母提取物(YE)可促进呼吸作用，将葡萄糖转化为乙醇，同时有助于细胞生长和颗粒组织的形成。CuNPs作为伤口敷料的抗菌成分，可以明显减少细菌菌落。将这种CuNPs-CNF-YE敷料用于糖尿病大鼠的伤口治疗时，可以消耗创面部位的葡萄糖，维持适宜的伤口愈合环境，伤口处新生血管数量增加，炎症有所减轻。

目前，绝大多数葡萄糖响应智能创伤敷料通过消耗伤口部位的葡萄糖来帮助糖尿病伤口的愈合，葡萄糖消耗过程中往往会产生乙醇，对原生组织存在潜在毒性，因此需要找到更安全的消耗葡萄糖的方法。

3 纳米复合材料基智能创伤敷料的应用

3.1 智能药物释放敷料

纳米纤维具有比表面积大、多孔结构和易于功能化等优点，基于纳米纤维与刺激响应材料的智能药物释放敷料，刺激响应物质可通过与聚合物溶液共混、在同轴纺丝中作为核心成分装入纳米纤维或经过功能化后整理沉积在纤维表面等方式与纳米纤维相结合^[52-53]。智能药物释放敷料可根据刺激信号的变化调节药物释放量，实现按需给药，以持续的方式控制药物的缓慢释放，有效避免药物突释^[54-55]。近年来，多重响应纳米纤维材料作为药物传递平台的潜在应用受到广泛关注。多重刺激响应智能给药敷料可以由多个单一刺激响应材料复合而成，也可以通过接枝聚合反应制得，同时对多重刺激产生响应的高分子聚合物^[56]。DONG等^[57]设计一种基于生物启发的纤维素纳米纤维(CNF)基磁性三维纳米网络伤口敷料。该敷料由pH值和近红外响应的CNF纳米骨架、磁性开关Fe₃O₄纳米粒子和温度开关Pluronic®F-127组成，能够根据伤口的pH值、外部近红外激光照射和磁信号的变化实现药物的可控释放，通过光热、光动力和化疗促进伤口愈合。敷料对丝裂霉素和吲哚菁绿药物具有高负载能力，能够在伤口部位形成黏性三维纳米网络，具有良好的组织黏附性、生物相容性和抗菌活性，有望应用于膀胱术后感染伤口的愈合，避免药物因周期性排尿造成的快速流失。CHEN等^[58]以近红外响应型纤维素纳米纤维和pH值响应型纤维素纳米纤维作为骨架，构建缠绕三维纳米笼状结构的多重响应智能创伤敷料。敷料对阿霉素和吲哚菁绿的载药量分别可达400 mg/g和25 mg/g，具有较高的药物利用率。其近红外和pH值响应型仿生开关实现了可控高效的药物释放，当近红外响应型纤维素纳米纤维受到近红外光照射时，能够引起光敏性基团的裂解，药物释放速率加快。pH值响应型纤维素纳米纤维的水溶性在酸性条件下会有所加强，使药物释放量加大。该智能创伤敷料具有优异的光热转化性能，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和耐药金黄色葡萄球菌显示出良好的抗菌性能。

3.2 智能伤口监测敷料

伤口在完全愈合之前会经历多个分子水平变化的阶段，这些变化有可能导致感染、炎症、高血糖等慢性伤口的形成，扰乱创面的正常愈合过程。智能伤口监测敷料能够在分子水平上监测和评估伤口的温度、pH值、H₂O₂、水分、葡萄糖、尿酸等物理生化信号，对伤口状态进行实时监控和感染预警^[59]。WANG等^[60]开发一种由伤口识别、实时状态监控和个性化伤口管理三部分组成的智能伤口监测敷料。该敷料采用在线伤口扫描和线下智能打印工艺制备，可以精确匹配不规则的伤口形状，实现伤口识别和精准治疗一体化。该智能创伤敷料还可以通过比色法检测伤口的pH值，通过智能手机将色度信号转换为pH值传感图像，并反馈到基于CNN学习算法的个性化伤口管理模块。经过训练的个性化伤口管理模型根据比色信号分析伤口的pH值分布，进而评估和预测伤口的愈合和感染状态。ESKILSON等^[61]通过在细菌纳米纤维素(BC)中自组装介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)制备一种高比表面积纳米复合材料，进一步在纳米复合材料中封装pH值响应染料，开发出具有时空分辨率的连续pH值检测智能创伤敷料。基于碱性纤维素的pH值响应纳米复合材料在保形性、力学性能和水蒸气透过率等方面性能优异。BC-MSN纳米复合材料基创伤敷料除了可以对伤口的pH值进行快速比色评估外，还能封装和释放生物活性化合物用于伤口治疗，有助于新型伤口护理材料的研发。WANG等^[62]受到石榴生长状态的启发，使用具有荧光和光热特性的金/银纳米点(Au/AgNDs)作为石榴状核，聚乙烯醇(PVA)水凝胶作为石榴状壳，制备一种纳米复合材料基智能伤口敷料用于糖尿病伤口的监测。一方面，该敷料的抗菌与光热疗法协同策略对糖尿病创面具有抗菌、消炎、加速胶原沉积和血管生成的治疗效果。另一方面，该敷料还可以作为“智能信使”协助确定敷料的更换时间，随着金/银氧化物的释放，敷料的荧光强度下降，荧光强度的变化可以通过肉眼进行观察，从而避免频繁更换敷料造成的伤口二次损伤。

4 结论

传统创伤敷料结构简单、功能单一、缺乏针对性治疗。将纳米材料与对温度、pH值、活性氧、葡萄糖等会产生响应的材料相结合，构建出的纳米复合材料基智能创伤敷料受到越来越多的关注。纳米复合材料基智能创伤敷料能够与伤口环境相互作用，促进伤口的自主愈合。作为一个新兴领域，纳米复合材料基智能创伤敷料的开发仍面临一些挑战。(1)生物安全性。良好的生物相容性是创伤敷料的基本前提。一方面，纳米纤维材料中残留的有毒溶剂对人体健康和环境具有潜在危害。另一方面，为了丰富纳米纤维的功能，通常引入多种智能响应材料及试剂，导致细胞有害作用的增强。因此，利用具有良好生物相容性的天然材料是今后纳米复合材料基智能创伤敷料的研究重点，实现与伤口愈合过程相匹配的纳米纤维材料的可控降解也是未来的研究方向。(2)结构功能稳定性。采用浸渍、涂层、喷淋等后整理工艺将智能响应纳米粒子掺入纳米纤维中时，由于响应材料与纳米纤维基材的黏附性较差，易导致敷料使用过程中结构和功能的失效，应探索提高响应粒子与纳米纤维基材界面黏结强度的方法，保证结构稳定性和功能持久性。(3)检测灵敏度和准确性。尽管纳米复合材料基智能创伤敷料已经具备传感和监测作用，但对伤口监测标志物的微小变化做出及时、准确反馈和检验的能力仍需提高。检测的准确率主要与响应材料的内在特性和敷料对伤口的亲和力有关。因此，改善敷料的亲水性能、开发对多种监测标志物有所响应的智能创伤敷料是提高检测灵敏度和准确性的可行方法。

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基金资助

国家自然科学基金青年科学基金项目(51804096)

河北省科技特派员企业科技特派员项目(2702)