可降解高分子骨钉研究进展

Research Progress on Biodegradable Polymer Bone Screws

摘要

随着人口老龄化加剧，我国骨科疾病发病率显著上升，对骨钉的需求也日益增加。传统金属骨钉虽应用广泛，但存在术后影响骨骼恢复、愈合后需二次手术取出等问题。近年来，新型生物可降解骨钉凭借良好的生物相容性和可降解性逐渐受到关注。文章综述主流可降解高分子骨钉材料的研究进展，重点探讨不同材料的性能、制备方法及临床应用潜力，并展望未来发展方向，以期为后续研究和应用提供参考。

关键词

骨钉 / 可降解 / 高分子材料 / 力学性能

Key words

Bone screws / Biodegradable / Polymer materials / Mechanical properties

骨钉是临床中常用的骨科内植入物，主要用于固定骨折或脱位^[1]。目前，市面上的骨钉材料主要包括传统陶瓷、金属合金和新型可降解材料。传统金属骨钉（如不锈钢和钛合金）因其优异的机械性能和生物相容性被广泛应用，但骨愈合后需二次手术取出，这不仅增加了患者的痛苦和经济负担，还可能引发并发症。为解决这一问题，可降解高分子骨钉逐渐成为研究热点。与陶瓷和金属骨钉相比，可降解高分子骨钉在物理特性和可塑性方面稍弱，但在生物相容性、骨组织修复速度和降解速率等方面更具优势^[2-3]。通过对材料进行改性，可降解骨钉能够在保持力学强度的同时满足生物相容性需求，加速骨骼愈合。在骨修复领域，天然高分子材料（如胶原和壳聚糖）因优异的生物相容性和生物活性备受关注^[4]，但其提取难度大、机械性能不足，应用范围受到限制。通过对上述材料进行改性可以满足不同性能需求^[5]。近年来，合成可降解高分子材料，如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA）、聚对二氧环己酮(PPDO）和聚己内酯(PCL）在可降解骨钉领域取得显著进展^[6-7]。这些材料不仅具有良好的生物相容性和适宜的降解速率，还可通过调整分子结构和复合改性来优化力学性能和生物活性。生物降解的本质是去酯化水解过程，降解产生的单体副产品可通过自然排泄途径排出体外^[8-9]。理论上，所有聚酯都能降解，但只有酯键之间的脂肪族碳链能在所需时间内降解，适用于生物医学应用。聚羟基酸含有酯键，可被水解裂解，从而导致聚合物分子量降低^[10]。本文总结近年来主流可降解高分子骨钉材料的研究进展，重点探讨不同材料的性能、制备方法及临床应用潜力，并展望未来发展方向。

1 PLA

PLA也称为聚丙交酯，是通过乳酸聚合得到的。其制备方法主要有两种：直接缩聚法和丙交酯开环聚合法。乳酸是一种手性分子，存在L型和D型两种立体异构体，因此可形成不同类型的PLA，包括L-PLA、D-PLA、D,L-PLA和meso-PLA^[11-12]。其中，L-PLA和D-PLA具有规整的立构结构，而D,L-PLA是由L-乳酸和D-乳酸混合形成的外消旋聚合物。结晶的L-PLA具有良好的抗水解性能，而无定形的D,L-PLA对水解更为敏感，两者都广泛应用于临床^[13]。PLA材料在骨钉领域的研究已取得显著进展。PLA具有优良的生物相容性和生物降解性，在体内不会引起严重的免疫反应，且降解产物为无毒的乳酸，从而避免了二次手术取出骨钉的需求。通过共混改性、共聚物开发以及纳米填料的引入，PLA骨钉的力学性能得到了显著提升，能够满足骨愈合过程中所需的机械强度。目前，PLA骨钉已在骨科手术中得到广泛应用，包括骨折固定和关节镜手术等。此外，PLA骨钉作为药物载体的潜力也在不断被发掘，特别是在控制降解速率以实现药物缓释方面的研究。

PLA最初在医疗领域被用于制造缝合线和棒体^[14]。在临床应用中，可降解支架的安全性和有效性关键在于其降解过程中产生的碎片是否会引发梗阻以及材料本身是否会对人体组织产生毒性影响，这些因素是评估其安全性和有效性的重要考量^[15-16]。在体内，PLA(如聚左旋乳酸PLLA)释放乳酸，降解后在肝脏中转化为糖原或与三羧酸循环结合，最终以水和二氧化碳的形式从肺部排出，整个降解过程大约需要8 w^[11,15]。然而，PLA在生物体内降解后产生的弱酸环境可能引起组织的非细菌性炎症反应^[17]。此外，PLA还存在生物活性较弱、疏水性较强、脆性较大等缺陷，这些特性在一定程度上限制其应用范围^[18]。为了克服单一材料的性能局限性，目前的研究方向更多地集中在采用复合两种或两种以上的高分子材料。通过结合多种材料的优良特性，可以发挥更加良好的生物学性能^[19]。

刘岩等^[20]采3D打印技术，在PLA中分别添加了1.0%、1.5%、2.5%、5.0%和10.0%的PLA/TiO₂纳米颗粒，成功构建了PLA/TiO₂纳米复合支架。结果表明，与纯PLA支架相比，PLA/TiO₂-1.5%和PLA/TiO₂-2.5%支架的孔隙率和力学性能均有所提升。这些支架具有均匀的网状结构，孔径约为200 μm，为细胞提供了良好的生长环境。体外细胞增殖实验发现，所有支架均能促进小鼠胚胎成骨细胞增殖，但PLA/TiO₂-1.5%支架的细胞增殖效果最为显著。因此，PLA/TiO₂-1.5%支架在骨缺损修复材料研究中具有广阔的应用前景。

腹腔粘连是患者腹膜创伤后的常见反应。廖祝胜等^[21]研究显示，经过聚碳酸酯(PC)改性的聚乙烯膜在抗蛋白吸附方面表现出色，从而推测PC可能具备作为抗细胞黏附功能试剂的潜力。另一方面，PLA作为一种可降解材料，其较低的细胞亲和力有助于防止细胞黏附^[22] 。但PLA降解时间较长，在PLA中添加PGA可调节PLA的降解速率，可在保证总体降解量的同时提供有效时间内必要的力学性能^[23-24]。

陈安琪将PLA复合明胶(GEL)与不同比例聚乙烯吡咯烷酮(PVP)复合改性后，研究其对成骨细胞MC3T3-E1的生物学行为及成骨性能的影响。结果表明：8∶2 PLA/PVP-GEL复合支架的细胞黏附形态及细胞增殖最佳，因为GEL结构中含有胺和羧基官能团，能够较好地改善亲水性，同时能通过整合素促进细胞黏附^[23]。

未来的研究将更加注重优化PLA骨钉的降解速率，以适应不同类型骨折和愈合过程的需求。同时，通过引入更多种类的纳米材料和纤维增强材料，进一步提升PLA骨钉的机械性能。此外，智能骨钉的发展前景广阔，包括基于PLA骨钉的智能药物释放系统和集成传感技术，实现对骨愈合过程的实时监测和反馈。最后，通过优化生产工艺和推动标准制定，PLA骨钉在临床应用中的推广和使用将得到进一步的推动，从而提高其临床应用的广泛性和可行性。

2 PGA

PGA是一种由乙醇聚合而成的聚合物，其结晶度介于45%到50%之间。凭借其高结晶度、高熔点（超过200℃）、优异的拉伸模量以及可控的溶解性，PGA在临床缝合和生物医学植入领域备受青睐。其独特的高分子结构赋予了它较高的结晶度和卓越的机械强度，使其能够在骨愈合的初期阶段为骨骼提供必要的机械支撑，从而促进骨组织的稳定修复。更为重要的是，PGA具有良好的生物相容性，植入人体后不会引发显著的免疫反应。其降解产物乙醇酸最终会被机体代谢为二氧化碳和水，完全无害地排出体外，对人体安全无虞。此外，PGA的降解速率相对较快，这一特性使其特别适用于需要短期支撑的骨固定应用。使用PGA制作的骨钉在完成其支撑使命后，会自然降解，从而免除了患者二次手术取出骨钉的痛苦和风险，为临床治疗带来了极大的便利。

早在1962年，美国氰胺公司就开发出由PGA制成的可生物降解缝合线^[25]。常见的PGA合成方法包括直接聚合法、两步法、缩聚法和开环聚合法等^[26]。工业生产中使用钛系催化剂可以加速聚酯化反应的速度，提高产物的分子量^[27-28]。此外，温度、压力、溶剂等反应条件也对PGA的合成有影响。

PGA的降解率很高，其机械强度通常在植入14 d后降低50%，28 d后降低90%，植入人体12个月后仅为0.5%^[29]。PGA的降解产物是羟基乙酸，由肝脏代谢(最终产物为CO₂和H₂O)或通过肾脏经尿液排出体外^[26]。生物降解、无聚集和无细胞毒性反应是使用PGA作为可降解生物材料的主要优点^[30-31]。早在1995年，BROOK等就已经使用一种自加固PGA膜成功修复12名患者的15处眼眶底骨折，这表明由于PGA具有可吸收性，不会出现与不可吸收的生物惰性异体整形修复材料相关的长期感染和移位并发症^[31]。

早在2004年，ROKKANED及其团队便采用一种创新的方法，即在高温高压条件下将PGA缝合线部分烧结，成功制造出自增强可吸收聚乙醇酸棒材。这些棒材的初始弯曲模量和强度值分别高达8~15 GPa和220~405 MPa，初始剪切强度则介于165~255 MPa之间。为了评估其在生物体内的降解性能，他们将这些棒材植入兔子皮下进行实验。结果显示，直径最小的棒材在植入4~5 w后便失去了机械强度，而最粗的棒材则在8周内仍能保持其强度。这表明超高强度的PGA棒材在松质骨骨折、截骨术以及骺板骨折的固定中具有显著的应用潜力^[32]。与此同时，MAURUS及其团队通过实验对比了PGA、PLA等多种高分子材料的降解过程，研究发现，PGA的硬度显著高于其他用于临床的可降解高分子材料^[33]。

PGA作为一种生物可降解材料，已被广泛评估并认为是适合用于制造骨内固定装置的生物材料^[34]。然而，PGA在植入后会随着时间推移逐渐失去强度，这一特性限制了其在承重骨折节段中的应用。尽管如此，PGA仍具有良好的生物相容性和促进骨重建的能力。此外，研究发现，通过与无定形的羟基磷灰石(HA)复合，可以增强PGA的性能，并将其应用于骨替代移植材料。不过，这种复合材料主要适用于小缺损或非承重情况，因为其在较大缺损或承重部位的表现仍有待进一步优化^[35]。

3 PLGA

早在20世纪70年代，PLGA就已经实现了商业化生产，其中Vicril®是早期的代表性产品^[36]。如今，PLGA作为一种生物可降解材料，在生物医学领域得到了广泛研究和应用。PLGA是由乳酸（LA）和乙醇酸（GA）两种单体共聚而成的聚合物^[37]，PLGA可溶于氯仿、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯等常见溶剂^[38-39]。目前，PLGA的合成主要有两种方法：开环聚合和直接缩聚法^[40-41]。

根据单体组成比例的不同，PLGA分为无定形、半结晶和结晶三种形态^[42]。其中25LA∶75GA的单体比例为无定型共聚物，80LA∶20GA的单体比例为半结晶共聚物^[43]。3种形态降解速率不同，原因是PLA有甲基侧基的存在，具有疏水性，因此LA的含量越高，PLAG更耐水解，降解速率慢；GA的含量越高，则降解速率越快，并且会有酸性副产物^[43]。其中50LA∶50GA单体比例会使PLGA达到最大限度的无规则结构，相对有结晶区的聚合物，水在无规则区的渗透率较快，因此单体比例为50LA∶50GA的高分子材料降解速率达到最大^[44]。在药物传递方面，通过控制LA和GA含量比可以控制药物的释放速率^[45]。PLGA的降解主要有自催化降解和水解酯键降解^[46]。在水生环境中，如体内，水会渗入高分子材料无定形区中破坏范德华力和氢键，造成共价键的断裂，使高分子材料分子量降低，亲水性升高；之后羧基端自动催化降解，主链共价键大量断裂，PLGA被分解成水溶性片段；最后水溶性片段降解为LA和GA，最终代谢成二氧化碳和水^[46-48]。在水解过程中，PLGA并没有有毒物质产生^[49]。在PLGA多孔支架的制备和细胞毒性研究中，用纤维细胞在支架表面进行培养并观察其毒性反应，发现其对PLGA多孔材料的毒性反应较低^[50]。

PLGA的物理性质与初始分子量、LA与GA比值、表面形状等因素有关^[49]。例如玻璃化转变温度随着PLGA分子量的降低而下降^[51]。用组分为82LA∶18GA的PLGA在磷酸盐缓冲溶液中放置28 d后，发现其玻璃化转变温度从原来的45 ℃降低至17 ℃，摩尔质量也从原来的1.5×10⁶ g/mol降低至7.5×10⁴ g/mol^[36]。赵莉等^[44]观察50LA∶50GA和70LA∶30GA的PLGA支架的体外降解情况，发现PLGA的力学强度与聚合物分子量和PLA的含量呈正相关性。在骨组织工程中，也常常通过控制PLGA的分子量和LA与GA的比值来制备以PLGA为基础的支架，从而决定PLGA的降解时间和机械强度^[52-53]。但纯PLGA的机械强度并不能满足高强度的支撑，所以在大多数研究中常常将PLGA与其他材料进行复合以提高性能。

4 PLGA/HA共聚物

HA是人体天然骨的主要无机成分，具有脆性高、弹性模量高、良好的生物相容性和生物活性等特点。然而，HA的机械强度低、承载能力弱等缺点限制其在骨工程支架中的应用。

为了克服这些问题，李敏等^[54]将HA与聚乙烯醇丁醛树脂、碳酸铵、碳酸氢铵按比例混合，采用凝胶浇铸法将凝胶填充至孔洞中，固化24 h并干燥后制备出复合材料。对复合材料进行弹性测试发现，凝胶浓度为66.7 g/L的复合材料弹性模量为1.75 GPa。相比金属植入物的弹性模量(约7 000 GPa)，复合材料的弹性模量更接近人骨的弹性模量。这有利于减少应力屏蔽效应并促进骨骼的生长。

JOSE等^[55]采用静电纺法制备出HA质量分数不同(1%、5%、10%和20%)的PLGA/HA支架。先将不同质量的HA分别溶解于25 mL的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFP)中，制备HA/HFP溶液，再加入适当质量的PLGA进行磁力搅拌，在此过程中超声波处理90 min，以获得颗粒均匀分布的高分子材料溶液。之后将溶液倒入静电纺丝装置的收集器(转速为8 m/s)中，并在环境温度下，依据HA含量对注射器设置3~5 mL/h的流速，最终得到PLGA/HA支架。

NAIK等^[56]发现不同类型HA对PLGA复合材料的降解有着一定的影响。该团队采用湿化学法制备HA，向水中加入0.5 mol Ca(OH)₂和0.3 mol H₃PO₄，并在室温下加入氨以维持溶液pH值在10.5左右，从而进行反应，对合成出的HA进行研磨并使用孔径180 μm的筛子进行筛选，最终得到未煅烧的HA粉末；再分出两份HA，在800℃的空气中或湿氩空气条件下煅烧，得到在空气中煅烧的HA和在湿环境下煅烧的HA。最后将PLGA(50LA:50GA)与质量分数30%的HA在丙酮溶剂中混合干燥，通过注塑成型加工成哑铃形样品。

PLGA/HA共聚物在骨钉研究中表现出显著的多方面优势。其中，HA因其卓越的骨结合性和生物活性，能够有效促进骨细胞生长和骨矿化；而PLGA则赋予了材料良好的生物降解性和可加工性。将HA与PLGA共聚，不仅显著增强了材料的骨结合能力，促进了骨愈合，还改善了骨钉的机械性能，使其更适合用于负重应用。此外，PLGA的降解特性使其能够用于药物递送系统，通过控制药物释放速率实现局部治疗，从而进一步支持骨愈合。

总体而言，PLGA/HA共聚物通过优化机械性能、生物相容性和骨再生能力，展现出广阔的应用前景。然而，尽管PLGA的引入极大地提高了材料的生物相容性，并显著促进了血管和细胞的长入，但其也导致材料的机械强度大幅降低，限制了其在负重骨修复中的应用。因此，未来的研究方向应着重于引入机械强度更高、降解速率更快的材料，以解决骨组织工程支架在高孔隙率与前期高强度需求之间的矛盾，这将是极具潜力的研究方向。

5 PCL

PCL是一种典型的脂肪族聚酯，早在20世纪30年代就已通过环状单体ε-己内酯的开环聚合得以制备^[57]，其重复结构单元包含5个非极性的亚甲基（—CH₂—）和1个极性酯基（—COO—），这种独特的化学结构赋予了PCL优异的性能。PCL在室温下展现出良好的溶解性，可溶于氯仿、二氯甲烷和环己酮，微溶于乙酸乙酯、二甲基丙酰胺和丙酮，而对乙醇、石油醚和乙醚则表现出不溶性^[58]。

PCL的降解机制主要分为两种：自身水解引发的羟基催化降解以及在环境中由酶催化的降解。其降解过程受到温度、结晶度和分子量等多因素的综合影响。具体而言，降解过程通常从聚合物的无定形区域开始，随着降解的进行，PCL的结晶度会逐渐增加，随后酯键发生断裂，分子量逐步降低，直至最终完全降解。在高温条件下，PCL主要通过端链断裂的方式进行降解；而在低温环境下，则以无规则断裂的方式降解。

作为生物可降解材料，PCL在韧带损伤修复、药物传递释放、骨组织工程支架均有应用^[59-61]。相比其他脂肪族聚酯(分解温度为235℃~255 ℃)，PCL(分解温度为350 ℃)具有较高的热稳定性^[62-63]。但PCL性脆、熔点低(53~63 ℃)、玻璃化转变温度低(-60 ℃)，在常温下处于半结晶状，因此不能作为骨组织支架为人体硬骨提供足够的支撑^[64-65]，但对于支撑强度相对较小的人体软骨(弹性模量介于0.08 MPa和50 MPa之间^[66])应用方面则有较大的潜力。HE等^[67]用3D打印技术-低温沉积制备聚L-乳酸-己内酯(PLCL)支架，对支架表面进行碱处理和涂覆Ⅰ型胶原蛋白(COLI)，PLCL-coli支架具有良好的生物相容性和较高的多孔率，弹性模量为0.21 MPa，与天然软骨的模量类似，可减小对再生组织的应力屏蔽作用，适用于软骨的修复。

PCL是一种具有优异生物相容性和生物降解性的聚合物，其缓慢的降解速率使其适合用于需要长期支撑的骨钉应用。通过与其他材料(如HA、PLA)复合，能够进一步增强其力学性能和骨结合能力，但仍需解决其初始机械强度较低和降解产物可能引起的炎症反应等问题。

6 PPDO

PPDO是一种由对二氧环己酮单体开环聚合而成的多个重复醚-酯单元组成的聚合物^[68-69]。PPDO具有良好的生物降解性、生物相容性和机械柔韧性，因此常用于组织工程、骨折固定和可控给药等领域^[29]。PPDO同时也是一种广泛应用于医药领域的聚酯，可制成薄膜、层压板、模塑产品、泡沫、黏合剂和表面涂层^[70]。PPDO的合成主要涉及聚酯化反应，即通过聚合对二氧环己酮单位来形成长链高分子材料。2015年，王哲存等^[71]以对二氧环己酮为原料，经开环聚合反应合成了PPDO，弥补了传统聚合方程的不足，更加准确地解释了PPDO的非等温冷结晶过程。

由于具有良好的生物相容性、生物降解性和柔韧性，PPDO现已被研究用于组织再生和骨折修复。PDDO可在骨组织内完全生物降解^[72-73]。在人体内可通过改变PPDO的结晶度、分子量和熔化温度来控制其在5~7个月内被完全吸收^[29]。BAI等^[74]采用溶液共沉淀法将PPDO与质量分数1%的碳酸钙(CaCO₃)、β-磷酸三钙(β-TCP)或二水硫酸钙(CSD)混合，再用压板硫化机将样品压制成棒状。研究发现，无机颗粒可以有效促进PPDO的结晶度，并起到了有效的成核剂作用，PPDO的相对结晶度从30.74%提高到100%，且结晶温度提高18 °C。

7 结论

可降解高分子骨钉因其生物相容性良好、结构可设计、降解避免二次手术等特点，在骨修复领域获得广泛应用。合成高分子材料在制备过程中展现出更高的灵活性，其物理化学性质以及生物性能，例如力学强度、降解速率和微观结构等，均可通过精确调控实现优化和定制。未来研究将致力于通过分子设计、共聚物开发和表面改性等手，精确控制可降解高分子固定骨钉的降解速率，以满足不同骨愈合阶段的需求。同时，通过与其他高强度材料复合，开发兼具高初始强度和适当降解速率的骨钉，使其应用范围更为广泛。通过改进生产工艺，实现可降解高分子固定骨钉的大规模生产，降低成本并提高产品一致性和稳定性。可降解高分子骨钉在骨科领域展现出广阔的应用前景，在为患者减轻病痛的同时也极大地促进了高分子科学的发展。

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基金资助

国家自然科学基金项目(52203030)

中国石油大学（北京）科研基金(2462022BJRC008)