格氏试剂制备过程热风险性分析及工艺优化研究

Study on Thermal Risk Analysis and Process Optimization in Grignard Reagent Preparation Process

摘要

文章采用全自动反应量热仪对乙基溴化镁格氏试剂制备过程的放热特性及其二次分解过程进行热风险性研究，并基于热风险和产率双维度对制备过程进行工艺优化。结果表明：滴加速率和反应温度对工艺过程热风险性影响较大，乙基溴化镁格氏试剂制备过程比摩尔反应热较大，在引发和滴加过程中极易引起冲料事故的发生；搅拌速度和溶剂选择对乙基溴化镁的产率影响较大。在制备乙基溴化镁格氏试剂时，建议选用四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃作为溶剂，并尽可能充分搅拌。研究旨在基于热风险和产率两个维度提供获取最优且最安全工艺参数的方法。实验结果对精细化工生产企业的安全生产具有重要的指导意义。

Abstract

The article employed a fully automatic reaction calorimeter to investigate the exothermic characteristics and secondary decomposition process of the ethylmagnesium bromide Grignard reagent preparation process in terms of thermal risk, and optimized the preparation process based on both thermal risk and yield. The results indicated that the addition rate and reaction temperature significantly affected the thermal risk of the process. The ethylmagnesium bromide Grignard reagent preparation process had a large specific molar reaction heat, which easily caused a run-away reaction during the initiation and addition processes. The stirring speed and solvent selection also had a significant impact on the yield of ethylmagnesium bromide. When preparing ethylmagnesium bromide Grignard reagent, it was recommended to use tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran as the solvent and to stir as fully as possible. The study aims to provide a method for obtaining the optimal and safest process parameters based on both thermal risk and yield. The experimental results are of great guiding significance to the safe production of fine chemical enterprises.

Graphical abstract

关键词

乙基溴化镁 / 放热反应 / 热风险性 / 工艺优化

Key words

Ethylmagnesium bromide / Exothermic reaction / Thermal risk / Process optimization

格氏试剂是迄今为止最实用、最多功能的有机合成中间体之一，在塑料行业中应用广泛。格氏试剂可用作合成塑料单体的原料，例如参与有机合成反应，生成醇、醚、烯烃等有机化合物，这些化合物是塑料制造的基础单体。在塑料的合成过程中，乙基溴化镁格氏试剂还可作为催化剂的前体化合物。乙基溴化镁格氏试剂可以与其他金属反应生成有机锡化合物，这些有机锡化合物在塑料的聚合反应中起到催化剂的作用。另外，格氏试剂可改善塑料的性能，用于合成具有特定功能的塑料添加剂，从而改善塑料的加工性能、力学性能或热稳定性等^[1]。张电子等^[2]将纤维素纳米晶(CNC)分散到己内酰胺(CL)中，并选用低碱性的乙基溴化镁作为引发剂，利用CL阴离子开环聚合制备得到单体浇铸尼龙6/CNC复合材料。格氏反应中最重要的环节是格氏试剂的制备，由于反应过程存在突然引发、急剧放热的情况，反应产物格氏试剂本身又极为活泼，一旦反应条件失控，极易导致事故的发生^[3]。对于格氏试剂制备这类热风险突出的化工工艺，开展反应风险评估是企业获取安全生产信息、实施化工过程安全管理的基础工作，也是加强企业安全生产管理的必然要求^[4]。根据原国家安全监管总局发布的《国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见》(安监总管三〔2017〕1号)的要求，除18种重点监管的化工工艺外，格氏反应也被列入必须开展反应热风险评估的精细化工反应之中^[5]。

目前，针对格氏试剂的研究主要集中在反应机理^[6-7]、制备^[8]、应用^[9]及分析方法^[10]等方面。鉴于格氏试剂制备反应放热量大，探究其热风险性是提高反应安全性的关键。HESSEL等^[11]为获得更准确的量热结果，在封闭反应量热仪中对格氏试剂制备反应进行研究，显著降低了量热误差。KRYK等^[12]采用多种监测方法对反应进行量热研究，结果表明，不同水含量对等温格氏反应的放热速率有显著影响。CHENG等^[13]利用反应量热与在线红外测试联用的方法，结合失控情景分析法，研究了不同溶剂下正丁基溴化镁制备反应的放热机理及工艺危害。WANG等^[14]通过反应量热实验，研究了不同滴加速率下格氏试剂制备的热风险。以上研究表明，从本质安全出发，探究目标反应在不同条件下的放热规律，可确定工艺的安全操作参数，从根本上提高反应的安全性。

本文以乙基溴化镁格氏试剂制备过程为研究对象，研究其反应过程及二次分解的放热特性及影响因素，并对目标工艺进行风险评估分析，优化工艺条件，为体系的本质安全和工艺优化提供基础数据。

1 实验部分

1.1 主要原料

镁，质量分数≥99.0%，常州美耀化工有限公司；氮气，体积分数99.999%，杭州临安气体有限公司；溴乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚，分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

1.2 仪器与设备

反应量热仪，RC1e，瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司。RC1e主要由主机、反应釜、UCB综合控制器、最终控制部件、各类传感器、外置冷源等组成，RC1e是工艺开发、工艺优化及工程化放大的理想工具，可实现反应量热测试精确的温度控制和反应放热速率的测量。绝热加速量热仪(ARC)，ARC254，德国耐驰仪器制造有限公司。

1.3 试验方法

1.3.1 反应量热测试

本文采用反应量热仪的半间歇等温模式对乙基溴化镁的制备过程进行试验研究。图1为乙基溴化镁制备工艺。配置溴乙烷的四氢呋喃(THF)溶液(68 g溴乙烷+125 mL溶剂)备用，向反应釜中加入15 g镁及300 mL溶剂。氮气置换3次，通入氮气至微正压，开始搅拌，加入含10%溴乙烷的溶液用于引发反应。若放热功率出现急剧变化，则表明反应已成功启动。将剩下的90%溴乙烷的溶液匀速滴入反应釜中，直至放热功率走平，反应结束。为了从安全性和产率两方面优化乙基溴化镁的合成条件，本研究采用控制变量法，考察不同温度(10、20、30、40 ℃)、加料速率(0.25、0.50、1.00、1.50、2.00 h)、搅拌速率(50、100、150、200 r/min)、溶剂(四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚)对放热特性及产率的影响。利用绝热加速量热仪对不同试验条件下制备的反应液进行热稳定性测试与分析，样品池体积为10 mL，材质为哈氏合金，测试温度范围为室温至400 ℃，灵敏度为0.02 ℃/min。

1.3.2 热风险分析方法

冷却失效场景通常被认为是半间歇反应釜中进行的放热反应的最极端情况^[15]。为了确保乙基溴化镁制备过程的热安全操作，在冷却失效的情况下应避免物料冲料和二次分解失控。本文采用的热风险分析方法是Stoessel于2007年提出的基于冷却失效模型的热风险评估方法。该方法通过测量反应体系的绝热温升(\mathrm{\Delta }{\theta }_{\mathrm{a}\mathrm{d}})、工艺温度({\theta }_{\mathrm{p}})、目标反应体系能达到的最高温度(MTSR)、绝热条件下最大温升速率达到时间为24 h所对应的引发温度({\theta }_{\mathrm{D}\mathrm{24}})、技术允许最高温度(MTT)之间相互关系，来确定反应热失控风险等级。考虑到不同试验条件下获得乙基溴化镁反应液的{\theta }_{\mathrm{D}\mathrm{24}}均在240~280 ℃，远高于反应体系的MTSR和MTT，不易引发反应体系的二次分解。因此，本文将通过比较不同条件下反应体系的MTSR和MTT，确定反应是否存在冲料风险，从而评估反应的热风险性。其中，目标反应体系能达到的最高温度MTSR将通过下式进行计算，而技术允许最高温度MTT则取反应体系溶剂的沸点^[16]。

{\theta }_{\mathrm{c}\mathrm{f}}={\theta }_{\mathrm{p}}+\frac{Q_{\mathrm{A}}\left(\frac{m_t}{m_{\mathrm{f}\mathrm{d}}}-\frac{{\int }_{\mathrm{0}}^{t}q(t)\mathrm{d}t}{Q_{\mathrm{A}}}\right)}{C_{\mathrm{p}}{m}_{\mathrm{r}(t)}}(1)

式(1)中：{\theta }_{\mathrm{c}\mathrm{f}}为t时刻发生失控时反应体系能升高到的最高温度，℃；{\theta }_{\mathrm{p}}为工艺温度，℃；Q_{\mathrm{A}}为反应过程总放热量，J；m_t 为0~t时刻滴加物料质量，g；m_fd为滴加结束时物料总质量，g；m_r(t)为t时刻反应釜内物料质量，g；C_{\mathrm{p}}为反应体系比热容，J/(g·℃)；t为投料时间，s；q(t)为反应过程的实时放热功率，W。

式(1)中，{\theta }_{\mathrm{c}\mathrm{f}}的最大值即为MTSR。

2 结果与讨论

为了确定乙基溴化镁制备过程的最佳工艺条件，本文采用控制变量法分别考察不同溶剂、不同温度、不同搅拌速率和不同加料速率对反应过程的热风险性和收率的影响。

2.1 溶剂选择的优化

除了反应物和催化剂，溶剂也是化学反应中的重要组成部分。溶剂不仅能够影响反应速率，还是传递热量及其他形式能量的介质。因此，研究不同溶剂下格氏试剂制备反应的热风险具有极其重要的意义。在格氏试剂制备的研究历程中，乙醚曾是早期工业化生产格氏试剂的主要溶剂。然而，由于乙醚沸点较低且具有易燃易爆的特性，目前已很少被用作反应溶剂。目前，四氢呋喃及2-甲基四氢呋喃常被用作替代溶剂。本文选取乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和苯甲醚这5种溶剂，用于格氏试剂制备反应的研究。

表1为不同溶剂下的小试结果。从表1可以看出，溶剂对格氏试剂制备反应的引发和产率有较大的影响，在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙醚3种溶剂中反应极易引发，其中四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃的沸点高于乙醚，冲料的风险较低，产率较高。而在甲基叔丁基醚和苯甲醚这两种溶剂中反应的引发时间长且易引发失败，因此这两种溶剂不适合作为工业化规模生产格氏试剂的溶剂。

对这3种溶剂(四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚)下的格氏试剂制备反应进行量热测试，表2为不同溶剂下RCle的测试结果。从表2可以看出，以四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃为溶剂时产率较高，以2-甲基四氢呋喃时冲料风险最低。

图2为不同溶剂下RCle的测试曲线。从图2可以看出，与图2c四氢呋喃的测试图相比较，图2a中2-甲基四氢呋喃为溶剂时反应滴加阶段的放热速率与之相差不大，均为40 W左右；而图2b乙醚滴加阶段的放热功率较小，为30 W左右，这说明乙醚为溶剂时的反应的热累积度更大。以上数据说明选择乙醚作为溶剂时，反应达到的MTSR超过了溶剂的沸点，反应的冲料风险较高，因此溶剂应选择沸点较高和产率较高的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。

2.2 搅拌速率的优化

搅拌是确保化学反应过程中物质分子充分混合和接触的重要条件。搅拌故障会导致反应原料无法充分混合，甚至发生分相。在放热量大的反应过程中，重新启动搅拌需格外慎重^[12]。鉴于乙基溴化镁制备反应中原料镁与溴乙烷溶液是不互溶的两相，搅拌能力会影响两相间的传质，进而对反应进程和反应速率产生影响。表3为不同搅拌速率下RCle的测试结果。从表3可以看出，当实验设计搅拌速率为50 r/min时，反应在釜中多次未能成功引发，量热失败，说明搅拌速率对乙基溴化镁制备反应的进程有一定的影响。

图3为不同搅拌速率下各参数对比。

从图3a、3b可以看出，不同转速下，放热功率和热转化率相差不大。从图3c、3d可以看出，当转速为100、150、200 r/min时，最大热累积度(X_{\mathrm{a}\mathrm{c}})分别为14.0%、10.4%、7.9%，最大{\theta }_{\mathrm{c}\mathrm{f}}分别为53.4、48.7、45.0 ℃。这表明搅拌转速越低，物料累积越多，反应冲料风险也相应增加。在小试过程中发现，滴加溴乙烷时若突然停止搅拌，反应液中出现的局部沸腾现象将消失。这说明搅拌失效后滴加的物料未参与反应，而是迅速累积在反应器中。若再次开启搅拌，反应的放热速率会急剧上升，甚至出现玻璃塞弹出的现象。格氏试剂制备反应一旦搅拌发生故障，将会增大冲料或爆炸风险。因此，为规避格氏试剂制备过程中出现冲料风险，应尽量加快搅拌转速。若搅拌发生故障，必须立即停止加料，终止反应。

2.3 反应温度的优化

合理控制反应温度不仅能保证产品的收率和质量，也是防止危险情况发生、避免反应失控的重要条件。根据目标反应体系能达到的MTSR的计算原理，反应的MTSR是由反应温度和物料累积度共同决定的，且反应的物料累积度与反应温度通常存在一定的规律^[17]。在传统量热法中，以热累积度代替物料累积度。对于具体反应，需要找到一个合适的反应温度与热累积度的平衡点，以防目标反应体系能达到的MTSR过高，从而产生安全风险。

图4为不同温度下各参数对比。从图4a可以看出，10 ℃时的放热功率曲线出现一段微弱的放热峰，这是由于乙基溴化镁析出而释放了部分热量。当反应温度从10 ℃升至40 ℃时，放热功率无明显变化，这表明乙基溴化镁制备反应的速率受温度影响较小。在各反应温度下，滴加过程的最大放热功率均约为45 W。从图4b可以看出，热转化率随时间的变化趋势一致。从图4c可以看出，在各反应温度下，滴加过程的X_{\mathrm{a}\mathrm{c}}大约为8%。从图4d可以看出，当反应温度从10 ℃升至40 ℃时，最大{\theta }_{\mathrm{c}\mathrm{f}}分别为15.7、36.0、45.0、53.9 ℃。通过以上数据分析可知，温度并不影响反应的X_{\mathrm{a}\mathrm{c}}，因此本组实验中乙基溴化镁制备反应能达到的MTSR主要由温度决定，温度越高，MTSR越大，冲料风险也越高。综上所述，从安全及能耗角度考虑，反应温度应选择室温，最好控制在20~30 ℃。若希望反应启动更快，则选用30 ℃作为反应温度较为合适。

2.4 加料速率的优化

控制物料加入速度对化工安全生产至关重要，尤其是对于反应热明显且危险性较大的生产工艺，控制加料速率尤为重要。不同加料速率对乙基溴化镁制备反应的放热速率影响较大，但对产率影响较小。格氏试剂的滴加过程不仅反应放热量大，反应速度也极快。若在反应成功引发后采用“一锅法”投料，反应体系的绝热温升可达160 ℃，反应失控风险将显著增加。此外，反应物料加入速度过快还可能导致冲料事故，严重时可能引发火灾甚至爆炸。

图5为不同加料速率下各参数对比。从图5a可以看出，随着加料速率按比例增加，放热功率也按相当比例增加，当滴加时间为2.00、1.50、1.00、0.50、0.25 h时，其放热效应也明显增强，滴加过程的最大放热功率分别为25.1、34.9、46.0、88.0、150.6 W，这说明该反应为加料控制的快反应，若反应发生热失控则可通过切断加料装置来快速终止反应，避免绝热温升过高，造成更大的损失。从图5c、图5d可以看出，X_{\mathrm{a}\mathrm{c}}分别为4.9%、6.0%、7.9%、11.8%、15.7%，最大{\theta }_{\mathrm{c}\mathrm{f}}分别为38.7、40.9、45.0、52.3、71.0 ℃。以上数据说明随着加料速率的增大，反应的热风险大大增加，尤其是在滴加时间为0.25 h时的目标反应体系能够达到的最高温度MTSR超过了溶剂的沸点，将引发冲料风险，因此滴加时间应控制在0.50 h以上。

3 结论

本文比较5种溶剂用于工业化格氏试剂制备反应的热风险及产率。结果表明，甲基叔丁基醚和苯甲醚作为溶剂时产率较低；乙醚作为溶剂时热累积度最大，反应失控时风险最高。而2-甲基四氢呋喃与四氢呋喃作为溶剂时，乙基溴化镁反应能达到的MTSR分别为47.7 ℃和45.0 ℃，产率较高，热风险较低。

不同搅拌速率对乙基溴化镁制备反应的引发及进程有显著影响。当搅拌转速较低时，镁表面生成的格氏试剂会黏附在镁表面，从而阻碍反应的进行，导致产率降低，X_{\mathrm{a}\mathrm{c}}也随之增大。该反应属于两相体系，在搅拌转速为200 r/min时，传质效果良好。

反应温度对乙基溴化镁制备反应的放热特性、产率无明显影响，但作为{\theta }_{\mathrm{c}\mathrm{f}}温度曲线的基线，其变化会直接影响整个反应的{\theta }_{\mathrm{c}\mathrm{f}}温度曲线，进而影响反应体系能达到的MTSR。对于乙基溴化镁制备来说，反应温度越高，其热失控特征温度MTSR越大，反应的热风险越大。同时考虑引发阶段和滴加阶段的热风险，反应温度应控制在30 ℃以下。

不同滴加速率对乙基溴化镁制备反应的放热速率影响较大，但对产率影响较小。该反应为加料控制反应，随着滴加速率加快，平均比放热率和X_{\mathrm{a}\mathrm{c}}均逐渐增大。当滴加时间为0.25 h时，目标反应体系能达到的MTSR超过了溶剂的沸点。为减小反应冲料风险，滴加时间应控制在0.50 h以上。

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基金资助

浙江省重点研发计划项目(2021c03151)