顶空气相色谱-质谱法测定塑料药品包装材料中55种有机溶剂残留量

Determination of 55 Kinds of Residual Organic Solvents in Plastic Pharmaceutical Packaging Materials by Headspace Gas Chromatography-Mass Spectrometry

摘要

针对塑料药品包装材料中丙酮、苯、正辛烷、乙二醇等55种有机溶剂残留量建立了顶空气相色谱-质谱法，选用离子监测及全扫描模式对色谱柱和顶空条件进行优化。结果表明：55种有机溶剂残留量在配制的标准溶液系列范围内具有良好的线性关系，相关系数为0.991 4~0.999 9，各有机溶剂平均回收率范围为83.2%~113.2%，相对标准偏差为1.61%~7.72%。方法灵敏度高、准确性好且操作简便，适用于塑料药品包装材料中有机溶剂残留量的测定。

Abstract

A headspace gas chromatography-mass spectrometry method was established for the determination of the residual of 55 organic solvents, including acetone, benzene, n-octane, ethylene glycol, etc., in plastic pharmaceutical packaging materials. The chromatographic column and headspace conditions were optimized using selected ion monitoring and full scan modes. The results showed that the residual of the 55 organic solvents had good linear relationships within the range of the prepared standard solution series,with correlation coefficients ranging from 0.991 4 to 0.999 9. The average recovery rates of the organic solvents ranged from 83.2% to 113.2%, and the relative standard deviations were between 1.61% and 7.72%. The method is highly sensitive, accurate and easy to operate, and is suitable for the determination of residual of organic solvents in plastic pharmaceutical packaging materials.

Graphical abstract

关键词

顶空气相色谱-质谱法 / 塑料药品包装材料 / 有机溶剂 / 残留量

Key words

Headspace gas chromatography-mass spectrometry / Plastic pharmaceutical packaging materials / Organic solvents / Residual

药品包装材料(药包材)中的残留溶剂是指在药包材原辅材料和生产过程中使用，但在药包材生产工艺过程中未能完全去除的有机挥发物^[1-2]。这些残留溶剂大多具有一定的毒性，尤其是苯类溶剂，具有致癌性^[3-4]。当含有较高残留溶剂的包装材料与药品直接接触时，某些组分可能会迁移到药品中^[5-6]，并可能通过给药途径进入人体，从而危害身体健康^[7-8]。因此，对药包材中的残留溶剂进行深入分析研究具有重要意义。

2015年版《国家药包材标准》共收载36个塑料药包材品种，主要包括不同类型的药用聚乙烯瓶、聚丙烯瓶、聚酯瓶、复合膜袋、复合硬片、垫片、组合盖等。其中，仅对6种药用复合膜、袋和4种药用复合硬片要求进行溶剂残留量检测，而对其他20多种塑料药包材品种未进行溶剂残留检测要求。塑料药包材本身是由各种溶剂加工而成的混合物^[9-10]，必然存在溶剂残留。然而，不同品种的药包材残留溶剂的种类及含量存在较大差异^[11-12]。

本研究建立顶空气相色谱-质谱检测方法，同时测定药包材中55种有机溶剂的残留量，并对该方法进行方法学验证。此外，采用顶空气相色谱-质谱法对5个品种、10批次塑料药包材中的溶剂残留量进行定量测定。与现行国家药包材标准YBB 00312004—2015相比，顶空气相色谱-质谱方法可同时测定的溶剂种类更多、仪器分析时间短、方法灵敏度高，且不需要进行单标识别，显著提高工作效率和结果准确性，为2025年版《国家药包材标准》中溶剂残留检测方法的补充完善及质量提升提供技术支持。

1 实验部分

1.1 主要原料

甲基环己烷（N807504）、正辛烷(C805638)、1,2-二氯乙烷(0815115)、丙酮(P815640)、甲酸乙酯(P816174)、四氢呋喃(B802736)、2-甲基四氢呋喃(M813018)、乙酸乙酯(M812636)、乙酸乙丙酯(V820397)、2-丁酮(D806834)、甲醇(M813894)、异丙醇(M813513)、苯(M861146)、正丁醚(M813165)、乙酸正丙酯(D807187)、正戊醛(C805001)、正癸烷(P815852)、丙烯酸乙酯(E809025)、甲基丙烯酸乙酯(M813211)、甲基异丁基甲酮（S817903）、仲丁醇(D914713)、三氯甲烷(E809027)、正丙醇(E808631)、甲苯(D160282)、乙酸丁酯(C871922)、2-己酮(D807842)、异丁醇(E808784)、2-甲基-2-戊醇(D808805)、四氢噻吩(T821200)、丙二醇甲醚(H810957)、乙苯(M813025)、正丁醇(M813014)、对-二甲苯(D819233)、间-二甲苯（D818764）、乙二醇甲醚(B802533)、十二烷(D807872)、吡啶(P837257)、邻-二甲苯(D914227)、环戊酮(C805102)、3-甲基正丁醇(T818862)、丙二醇甲醚乙酸酯(P815127)、氯苯(C804643)、正戊醇(P817248)、乙二醇甲醚乙酸酯(P815873)、苯乙烯(E809374)、十三烷(T819281)、环己酮(C806386)、丙烯酸甲酯(E809127)、1,3-二异丙基苯(D914173)、乙二醇乙醚(E808136)、二异丙基苯（D835647）、乙二醇丁醚(E804126)、2-乙基己醇(E808543)、乙二醇(E808734)、N-甲基吡咯烷酮(M813047)，质量分数大于99.5%，上海麦克林生化科技有限公司。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶、药品包装用铝箔、药品包装用复合膜、聚丙烯输液瓶、口服固体药用聚酯瓶共5个品种，各2批次，均为2024年药包材省抽检验剩余样品，产自新疆。

1.2 仪器与设备

电子天平，ME802，梅特勒托利多科技(中国)有限公司；气相色谱-质谱联用仪，GCMS QP2020，岛津企业管理(中国)有限公司；全自动顶空进样器，HS-20，岛津企业管理(中国)有限公司。

1.3 样品制备

样品制备：量取0.01 m²待测样品，将其裁成1 cm×3 cm大小，置于20 mL顶空瓶中，压盖密封。

空白样品制备：将装有已经完成测定的样品的顶空瓶瓶盖打开，放置于110 ℃恒温干燥箱内，连续干燥24 h，冷却至室温，压盖密封。

加标样品制备：将装有已经完成测定的空白样品的顶空瓶瓶盖打开，分别加入10 µL质量浓度为50、100、200 mg/L的混合标准溶液，压盖密封。每个浓度均平行制作6份加标样品。

1.4 标准工作溶液配置

混合标准储备液：精密称取55种溶剂各约0.2 g，放于预先盛有适量正己烷的20 mL容量瓶中，用正己烷定容后混匀，得到质量浓度为10 g/L的混合标准储备液。

混合标准溶液系列Ⅰ：分别精密量取5、10、20、50、100、200、400、600、800 µL的10 g/L的混合标准储备液至9个10 mL容量瓶中，用正己烷定容后混匀，得到质量浓度为5、10、20、50、100、200、400、600、800 mg/L的混合标准溶液系列Ⅰ。

混合标准溶液系列Ⅱ：分别精密量取5、10、20、50、100、200、500、1 000 µL的10 mg/L的混合标准储备液至8个10 mL容量瓶中，用正己烷定容后混匀，得到质量浓度为5、10、20、50、100、200、500、1 000 μg/L的混合标准溶液系列Ⅱ。

基质标准曲线：将混合标准溶液系列Ⅰ和Ⅱ各10 µL分别加入17个装有0.01 m²同一基质空白样品的顶空瓶内，压盖密封后，按浓度从低到高的顺序进行测定。依次按每5个浓度点做一条标准曲线，压茬进行，得到线性范围覆盖0.005~800.000 μg/m²的基质标准曲线系列。

1.5 测定条件

1.5.1 气相色谱条件

柱箱温度：40 ℃；进样方式：分流进样，分流比为10∶1；流量控制方式：线速度；柱流量：2 mL/min；升温程序：初始温度为40 ℃，保持3 min，以5 ℃/min速率升温至220 ℃，保持1 min。

1.5.2 质谱条件

离子源温度：230 ℃；接口温度：250 ℃；溶剂延迟时间：5.3 min。

2 结果与讨论

2.1 色谱柱的选择

使用岛津SH-I-624Sil MS色谱柱(60 m×0.32 mm，膜厚1.8 μm，温度范围20~320 ℃)采用全扫描(Scan)模式，分别对正己烷和55种溶剂混合标准溶液进行测定，溶剂的出峰时间在9.3~11.0 min范围内，55种溶剂混合标准溶液中的丙酮、甲酸乙酯、四氢呋喃、苯等10余种溶剂的出峰时间均在溶剂峰之前。

在相同的气相色谱条件下，使用安捷伦VF-WAX MS色谱柱(60 m×0.32 mm，膜厚0.5 μm，温度范围20~240 ℃)，采用Scan模式，分别对正己烷和55种溶剂混合标准溶液进行测定，溶剂峰的出峰时间在4.0~5.3 min范围内，55种溶剂的出峰时间均在溶剂峰之后。导致这种差异的原因是两种色谱柱的膜厚不同，膜厚增加，则色谱柱的保留能力会变强^[13-14]，保留时间变长。

由于本研究采用选择离子监测模式(SIM)进行定量测定，在制定质谱方法时，溶剂延迟时间要设在溶剂峰保留时间之后，为测定更多种类的溶剂，本研究选用安捷伦VF- WAX MS色谱柱。

2.2 溶剂的选择

在相同的气相色谱条件下，采用Scan模式，分别对正己烷(色谱级)、正己烷(金标)、正己烷(农残级)、二甲亚砜(色谱级)和N,N-二甲基甲酰胺(色谱级)进行测定。结果表明：正己烷(农残级)出峰时间在4.0~5.0 min之间，正己烷(金标)出峰时间在4.0~5.7 min之间，正己烷(色谱级)出峰时间在4.0~5.5 min之间；二甲亚砜出两个溶剂峰，出峰时间分别在4.0~4.35 min之间和30.0~32.5 min之间；N,N-二甲基甲酰胺出了2个溶剂峰，出峰时间分别在4.0~5.5 min之间和23.1~24.5 min之间。因此，本研究选用正己烷(农残级)作为溶解55种有机溶剂的溶剂。

2.3 顶空条件的优化

本研究选取聚丙烯输液瓶、口服液体药用聚酯瓶、药品包装用复合膜、药品包装用铝箔各1批次为研究对象。顶空瓶分别采用60、70、80、90、100、110、120 ℃不同的平衡加热温度以及30、60、75、90 min不同的平衡时间^[15-16]，按照1.5气相色谱-质谱条件进行测定，记录不同加热温度和不同平衡时间条件下的各溶剂质谱峰面积。

图1为样品中溶剂峰面积随平衡温度的变化曲线。从图1可以看出，随着温度的升高，各溶剂峰面积逐渐增大。当平衡温度升高至100 ℃后，样品中大部分溶剂峰面积趋于平稳^[17-18]。因此，顶空加热平衡温度为100 ℃。

图2为样品中溶剂峰面积随平衡时间的变化曲线。从图2可以看出，随着平衡时间的增加，各溶剂峰面积逐渐增大，当平衡时间超过60 min后，样品中大部分溶剂峰面积趋于平稳^[19-20]。因此，顶空加热平衡时间选择60 min。

2.4 SIM方法及定性定量离子的确定

设置质荷比范围为30~500，使用SCAN对55种有机溶剂进行测定。图3为55种溶剂总离子流图。通过对总离子流图上的各溶剂峰进行相似度检索，并根据CAS号和化合物结构，确定各溶剂峰的名称和保留时间。根据各溶剂化合物的质谱图，选择响应值最高、质荷比大的离子作为该溶剂的定量离子^[21]，选择响应值次高和比较高、质荷比较大的两个离子作为该溶剂的定性离子^[22]。表1为55种溶剂保留时间和定性、定量离子。

2.5 线性关系、检出限与定量限

按照质量浓度从低到高，使用定量SIM对基质标准曲线系列依次进行测定，以顶空瓶中各溶剂的质量浓度为横坐标，各溶剂的峰面积为纵坐标拟合线性回归曲线^[9]，取信噪比为3时的质量浓度为各溶剂的检出限，取信噪比为10时的质量浓度为各溶剂的定量限^[9，23]。表2为55种溶剂线性关系、检出限和定量限。从表2可以看出，55种溶剂在各自的线性范围内线性关系良好，相关系数在0.991 4~0.999 9之间。

2.6 回收率及精密度

分别精密量取10 µL低、中、高3种质量浓度的混合标准溶液各至6个装有0.01 m²空白样品的顶空瓶中，压盖密封，按照定量SIM方法进行测定。表3为加标回收率测定结果。从表3可以看出，55种溶剂的平均回收率在83.2%~113.2%之间，说明该方法的准确度良好，能够满足实际检测要求。各溶剂峰面积的相对标准偏差(RSD)范围在1.61%~7.72%之间，说明方法的精密度良好。

2.7 样品测定结果

依据建立方法对10批次塑料类药包材样品进行定量测定。结果表明：药品包装用复合膜检出了乙酸正丙酯、正辛烷、正癸烷、十三烷、苯、甲苯、乙苯、氯苯、异丙醇、正丙醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、苯乙烯、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯、2-丁酮、正丁醇、对-二甲苯、间-二甲苯、邻-二甲苯等21种有机溶剂，残留溶剂总量平均值为940.52 μg/m²，即0.94 mg/m²。其中乙酸乙酯、乙二醇、乙酸正丙酯检出量较大。药品包装用铝箔检出了乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、正辛烷、苯、甲苯、乙苯、氯苯、异丙醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、正戊醛、苯乙烯、丙酮、三氯甲烷、2-丁酮、正丁醇、邻-二甲苯、对-二甲苯、间-二甲苯等20种有机溶剂，残留溶剂总量的平均值为838.46 μg/m²，即0.84 mg/m²。其中异丙醇、乙二醇二甲醚、正丁醇检出量较大。聚丙烯输液瓶检出了乙酸丁酯、丙二醇甲醚乙酸酯、正辛烷、正癸烷、十二烷、苯、甲苯、乙苯、异丙醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、苯乙烯、丙酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、正丁醇、邻-二甲苯、对-二甲苯、间-二甲苯等19种有机溶剂，残留溶剂总量的平均值为282.49 μg/m²，即0.28 mg/m²。其中正辛烷、乙二醇检出量较大。口服固体药用聚酯瓶检出了乙酸异丁酯、乙酸丁酯、丙二醇甲醚乙酸酯、正辛烷、正癸烷、苯、甲苯、乙苯、氯苯、异丙醇、正戊醇、2-乙基己醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、正戊醛、吡啶、苯乙烯、丙酮、三氯甲烷、2-己酮、环己酮、2-丁酮、正丁醇、邻-二甲苯、对-二甲苯、间-二甲苯等26种有机溶剂，残留溶剂总量的平均值为347.14 μg/m²，即0.35 mg/m²。其中乙二醇检出量较大。口服固体药用高密度聚乙烯瓶检出了正辛烷、正癸烷、十二烷、十三烷、苯、甲苯、乙苯、乙二醇、丙酮、邻-二甲苯、对-二甲苯、间-二甲苯等12种有机溶剂，残留溶剂总量的平均值为277.97 μg/m²，即0.28 mg/m²。其中正辛烷、十二烷、乙二醇检出量较大。

依据建立方法对4批次药包材中的内容物进行了定量检测。结果表明，丙烯输液瓶中的液体检出了1,3-二异丙基苯、二异丙基苯、2-乙基己醇、吡啶、丙酮、2-丁酮等6种有机溶剂，残留溶剂总量的平均值为22.96 μg/m²，即0.023 mg/m²。维E乳膏中的膏检出了正辛烷、正癸烷、苯、氯苯、二异丙基苯、异丙醇、2-乙基己醇、丙酮、2-丁酮、邻-二甲苯、对-二甲苯、间-二甲苯等12种有机溶剂，残留溶剂总量的平均值为12.86 μg/m²，即0.013 mg/m²。

3 结论

本研究建立顶空气相色谱-质谱检测方法，可用于同时测定药品包装材料中55种有机溶剂残留量。该方法灵敏度高、准确性好且操作简便，能够提高工作效率。检测结果表明：塑料类药品包装材料及其内容物中普遍存在有机溶剂残留，溶剂残留的总量均未超过5.0 mg/m²，10批次塑料药包材样品中均检出了苯及苯类化合物。在后续研究中，应不断完善和优化包装材料溶剂残留量的测定方法。同时，深入研究不同塑料药品包装材料在其内容物中的迁移规律及其危害性，以便规范包装材料生产厂家不断提高生产工艺，确保用药安全。

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基金资助

新疆维吾尔自治区药品检验研究院科研项目(2023-XKDT-002)