声化学法制备聚甲基丙烯酸甲酯/黄芪油微胶囊

Preparation of Polymethyl Methacrylate/Astragalus Membranaceus Oil Microcapsules via Sonochemistry

摘要

研究采用超声辐照引发乳液聚合法制备聚甲基丙烯酸甲酯/黄芪油（PMMA/AM）微胶囊，系统探究超声反应器容积及超声条件（超声幅值、超声时间）对甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体转化率的影响。同时，结合动态光散射（DLS）、激光共聚焦显微镜（CLSM）和热重分析（TG）对微胶囊的粒径、结构及载药性能进行表征。结果表明：较小容积的超声反应器（50 mL）有助于提高声能密度，促进瞬态空化效应，MMA单体转化率最高可达26%。在超声幅值设定为最大（等效功率约99 W）并延长超声持续时间至30 min条件下，可有效缩短诱导期并提高聚合效率。所合成的PMMA/AM微胶囊粒径分布均一，载药量达84%，黄芪油（AM）在微胶囊内部分布均匀。研究结果为高效制备单分散载药微胶囊提供新方法，拓展声化学在药物递送领域的应用范围。

Abstract

The study employed ultrasound irradiation-initiated emulsion polymerization to prepare poly(methyl methacrylate)/Astragalus membranaceus oil (PMMA/AM) microcapsules, and systematically investigated the effects of ultrasound reactor volume and ultrasonic conditions (amplitude and duration) on methyl methacrylate (MMA) monomer conversion. Meanwhile, the particle size, structure, and drug-loading performance of the microcapsules were characterized by dynamic light scattering (DLS), confocal laser scanning microscopy (CLSM), and thermogravimetric analysis (TG). The results showed that a smaller reactor volume (50 mL) contributed to higher acoustic energy density, promoted transient cavitation effects, and consequently achieved a maximum MMA monomer conversion of 26%. Under the conditions of maximum ultrasonic amplitude (equivalent power of approximately 99 W) and extended ultrasonic duration of 30 min, the induction period was effectively shortened and polymerization efficiency was enhanced. The synthesized PMMA/AM microcapsules exhibited uniform particle size distribution, drug-loading capacity of 84%, and homogeneous distribution of Astragalus membranaceus oil (AM) within the microcapsules. The research results provided a novel approach for efficient preparation of monodisperse drug-loaded microcapsules and expanded the application range of sonochemistry in the field of drug delivery.

Graphical abstract

关键词

声化学 / 聚甲基丙烯酸甲酯 / 黄芪油 / 微胶囊

Key words

Sonochemistry / PMMA / AM / Microcapsules

聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)是一种常用的热塑性聚合物，也被称为有机玻璃，由甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体聚合制得，具有良好的机械强度和透明度，玻璃化转变温度约为105 ℃，不溶于水，可溶于多种有机溶剂^[1-4]。PMMA常作为替代传统玻璃的透明材料，广泛应用于日常用品及照明设备中，如仪器外壳、灯罩、镜面等^[5-9]。由于其优异的生物相容性和无毒特性，PMMA在生物医药领域的应用不断拓展，包括人工晶体、骨填充物等^[10-12]。此外，PMMA还可作为药物输送系统中的载体材料，尤其在制备微胶囊方面显示出良好的前景^[13-15]。KREUTER等^[16]将PMMA用于单体聚合微胶囊制备并包裹病毒，开拓PMMA在靶向递药中的新用途。随着聚合与材料改性技术的进步，PMMA微胶囊的类型和应用场景不断拓展，逐步成为药物缓释与传输系统中重要的载体材料之一^[17-18]。

目前，MMA的聚合方式多种多样，常用于生物医药领域的微胶囊制备，尤其适合作为药物传输系统的载体。常见方法包括乳液聚合^[19]、无皂乳液聚合^[20]、微乳液聚合^[21]、溶剂蒸发法^[22]、纳米沉淀法^[23]、模板法^[24]等。传统聚合反应通常需要外部加热才能使反应顺利进行，自由基生成依赖于引发剂热分解，但这也可能导致反应历时较长。相比之下，超声辐照可作为能量源引发聚合，使用该技术可在较低温度(30~40 ℃，甚至室温)下引发聚合^[25]。此外，超声波在聚合物链断裂、单体裂解等方面产生的局部高能可促进单体自由基的形成，因此被视为绿色环保的聚合方式之一^[26-28]。

本文采用超声辐照诱导的乳液聚合法制备聚甲基丙烯酸甲酯/黄芪油(PMMA/AM)微胶囊，系统考察反应容器容积、超声强度及时间对MMA单体转化率的影响，对微胶囊的粒径分布、结构特征及载药能力进行全面分析。

1 实验部分

1.1 主要原料

AM，工业纯，江西宝林天然香料有限公司；尼罗红，分析纯，德国Sigma-Aldrich公司；偶氮二异丁腈(AIBN)，分析纯，阿拉丁试剂(上海)有限公司；MMA、碱性氧化铝、甲醇、十二烷基苯磺酸钠(SDBS)，分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

1.2 仪器与设备

超声波细胞破碎仪，VCX-750，美国Sonics & Materials公司；激光共聚焦扫描显微镜(CLSM)，FLUOVIEW 1000，日本OLYMPUS有限公司；激光粒度及电位分析仪，Zetasizer Nano ZS90，英国Malvern公司；冷冻干燥机，Scientz-50ND，宁波新芝冻干设备股份有限公司；恒温鼓风干燥箱，PCD-2000，上海琅玕实验设备有限公司；热重分析仪(TG)，Q50，美国TA仪器公司。

1.3 样品制备

MMA单体的纯化：为提高聚合反应纯度，先对MMA单体进行预处理，以去除阻聚剂等杂质。本实验采用碱性氧化铝柱层析的方法对MMA进行纯化，以获得高纯度MMA单体。

AIBN的纯化：取5 g AIBN，加入50 mL甲醇中，加热至45 ℃，直至完全溶解。溶解后过滤除去杂质，将滤液冷却至室温，放入冰箱中静置结晶。所得针状白色晶体为高纯度AIBN，可用于后续聚合反应。

超声辐照诱导乳液聚合制备PMMA/AM微胶囊：将100 mg AIBN溶于5 mL MMA单体中，再加入15 mL AM。另取1 g SDBS溶解于20 mL去离子水中，充分溶解后，与MMA单体相混合，倒入装有超声探头的反应器中。设定适当的超声条件(如幅值、时间等)，将混合液在通氮气保护下超声处理约30 min。随后停止反应，待反应体系冷却至室温形成乳状液体。整个聚合过程在35 ℃水浴条件中完成。图1为超声波辐照实验装置。

1.4 性能测试与表征

MMA单体转化率测定：聚合反应所得的聚合物质量除以加入体系中MMA单体质量，即为MMA单体转化率。

动态光散射(DLS)：采用激光粒度及电位分析仪对PMMA/AM微胶囊的粒径尺寸及分布进行表征。测试前将微胶囊乳液稀释为透明状态，取1.0~1.5 mL滴加至比色皿中测试，环境温度设定为25 ℃，重复测定3次，取平均值。

CLSM观察：采用激光共聚焦扫描显微镜对PMMA/AM微胶囊形貌进行观察。为进行荧光成像分析，使用红色荧光染料Nile red(0.076 mg/mL)预先标记AM油相。样品经稀释后滴加在载玻片上，室温干燥后，覆盖盖玻片后进行观察，图像放大倍数为100×。

TG测试：将冷冻干燥后的粉末装入去皮后的坩埚中进行测试。设定温度区间为室温至800 ℃，升温速率为20 ℃/min。

2 结果与讨论

2.1 反应容器对聚合反应的影响

为探究超声反应器容积对乳液聚合的影响，实验选用3种不同容积的超声反应器，分别为50、80、100 mL。各组实验在超声开始前均设定相同参数，超声幅度为100%，超声持续时间为30 min，以保证变量控制一致。图2为超声反应器容积对PMMA乳液聚合的影响。从图2可以看出，较大容积超声反应器(80、100 mL)在反应结束静置5 h后，体系明显出现分层现象。进一步对分层后的上下两层液体进行干燥处理，仅检测到表面活性剂SDBS的残留，未见聚合物生成，表明聚合反应并未有效发生。

图3为采用50 mL超声反应器时反应过程中的乳液状态。从图3可以看出，在反应过程中出现明显的Tyndall效应，表明胶束或聚合物颗粒的形成。反应结束后，所得乳液呈均一稳定状态，长期静置也无分层，经干燥处理后可获得明显的固体产物，表明MMA已成功发生聚合反应。该现象可归因于超声能量密度与反应器容积之间的密切关系。超声波作为一种机械波，在介质中的传输不仅受到传播路径的吸收与衰减影响，还会在较大容积的反应器中因折射、散射等效应导致能量分布不均，进而降低有效声强。此时，超声空化作用以稳态空化为主，难以提供足够能量以裂解水分子或反应物形成自由基，因而无法有效引发自由基聚合。而在较小容积的超声反应器中，声能集中度较高，有利于形成高强度瞬态空化，产生高温高压微环境，从而显著提升自由基生成速率并有效诱导聚合反应的进行。

2.2 超声时间对单体转化率的影响

图4为超声时间对MMA单体转化率的影响。从图4可以看出，MMA单体转化率随着超声时间的延长呈持续上升趋势。在超声处理前5 min内，体系未观察到明显聚合反应发生，单体转化率接近于零，表明此阶段为反应的诱导期。在5~10 min内，单体转化率上升至约2%，表明超声诱导聚合反应已开始逐步启动。反应进入第10 min后，MMA的单体转化率呈显著线性上升趋势，直至30 min时可达25%以上。该现象可归因于超声波在体系中形成的瞬态空化效应，在聚合反应诱导期结束后，会产生大量高温高压的微反应环境，从而有效裂解溶剂或表面活性剂分子，进而生成高活性的声致自由基。这些初级自由基迅速引发MMA单体聚合，通过链增长反应实现自由基链式聚合过程的持续进行，导致体系中单体转化率迅速提高。此外，超声时间的延长有助于维持体系中自由基的持续生成，降低链终止频率，从而进一步提高聚合效率与转化率。

2.3 超声幅值对单体转化率的影响

在超声时间为30 min的基础上，进一步探究超声幅值对MMA单体转化率的影响，结果如图5所示。从图5可以看出，MMA单体转化率随着超声幅值的提升呈近似线性增长趋势，特别是在超声幅值达到100%时，单体转化率最大，达到26%。超声幅值是决定超声强度和空化效应强度的关键参数之一。随着超声幅值的提升，传递至反应体系中的声强显著增加，从而显著增强超声空化作用。在较高幅值(高功率)条件下，反应体系中更易形成大量瞬态空化泡，这些泡沫在崩塌时会局部产生极端物理条件，如高达约5 000 K的温度，高达1.01×10⁸ Pa的压力和超过10⁹ K/s的温度变化率。相反，在较低幅值(低功率)条件下，体系中以稳态空化泡为主，其崩解能量有限，所产生的自由基数量较少，且诱导期相对延长，聚合速率降低，最终导致较低的单体转化效率。

2.4 PMMA/AM微胶囊性能分析

在优化超声聚合参数(超声幅值100%、功率约99 W、作用时间30 min)基础上，成功制备PMMA/AM微胶囊。为便于观察AM在微胶囊中的分布情况，实验中使用荧光染料Nile Red(0.076 mg/mL)对AM进行预处理。整个超声聚合过程在35 ℃恒温水浴条件下完成，以确保体系温度均匀稳定，避免局部过热对微胶囊结构产生影响。图6为PMMA/AM微胶囊的CLSM照片。从图6a可以看出，微胶囊分布均匀，粒径集中，界面清晰，未见明显聚集或融合现象。从图6b可以看出，各微胶囊均呈现明亮且均一的红色荧光信号，表明Nile Red成功嵌入AM油相内部，被有效包覆在PMMA胶壳中。更重要的是，各颗粒的荧光强度基本一致，未观察到中心与边缘之间的显著强度差异，说明AM在微胶囊内部的分布较为均匀。这一结果表明，在超声辅助下，MMA单体与AM体系发生乳液聚合过程中，空化作用不仅促进自由基生成与聚合反应进行，也有助于形成稳定的油包水(O/W)微胶囊结构。

图7为PMMA/AM微胶囊的粒径分布曲线。从图7可以看出，样品的粒径分布呈现明显的单峰特征，曲线较窄，说明微胶囊粒径分布集中，无明显多分散成分。测量结果表明，该微胶囊体系的平均粒径为465.7 nm，且多分散指数(PDI)为0.005，远低于0.1的典型阈值，表明体系高度单分散。该单分散性进一步与前述CLSM观察结果相吻合，说明在超声辐照辅助乳液聚合条件下，所得微胶囊粒径均匀，分布稳定，未出现聚集或破裂等结构异常现象。超声波在合成过程中所产生的瞬态空化作用在微胶囊的成核与生长过程中起到关键作用。一方面，高强度空化产生的微尺度剪切力有助于形成稳定的初级胶核；另一方面，超声辐照对体系中声致自由基的持续供应保证聚合反应的可控性和粒径调控的均匀性，从而实现微胶囊结构的精确构建。

图8为PMMA、AM、PMMA/AM微胶囊的TG曲线。从图8可以看出，AM在96 ℃附近出现快速热失重，失重率高达约98%，表明其在较低温度下即开始挥发或分解，热稳定性较差。而PMMA材料则在约300 ℃开始热降解，分解过程相对平稳，残余质量约为40%，表现出良好的热稳定性。PMMA/AM微胶囊TG曲线呈现两个明显的分解阶段。第一个失重区间出现在约90~200 ℃，失重率约为74%，可归因于所包封AM的挥发或热分解；第二个失重区间出现在300~450 ℃，失重率约为14%，对应PMMA壳层的热降解过程。整体残余质量约为12%，说明该微胶囊具有双相热解特征。根据TG结果估算，微胶囊中包封的AM质量分数约为74%，而PMMA壳层占比约为14%，由此可推算微胶囊的载药量约为84%。这一高载药能力说明超声辅助乳液聚合策略在微胶囊结构构建与功能物质包封方面具有显著优势。

3 结论

本文采用超声辐照诱导乳液聚合法成功制备PMMA/AM微胶囊。结果表明：反应器容积、超声时间和超声幅值是影响MMA单体聚合效率的关键因素。其中，小容积反应器更有利于能量集中传递，从而有效推动聚合反应进行。超声幅值越高，传递到反应体系的声强越大，促使单体活化率提升，转化率随之增加。在超声幅值为100%、超声时间30 min条件下，MMA单体转化率达到最大为26%。所制备PMMA/AM微胶囊粒径均匀，平均粒径为465.7 nm，PDI为0.005。CLSM照片显示，AM油相在胶囊内部均匀分布，计算得载药率约为84%。该微胶囊具有良好的成型与包载性能，具有进一步用于药物输送的潜力。

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基金资助

宁夏自然科学基金项目(2023AAC03279)