基因预测的爬楼梯频率对肺癌风险的影响：孟德尔随机化研究

摘要

目的 采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)探索爬楼梯频率(frequency of stair climbing, FSC)与肺癌(lung cancer, LC)风险之间的因果关系。方法 首先，在IEU OpenGWAS数据库中获取FSC、LC风险因素和LC风险的相关全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)数据；其次，通过MR确定FSC、LC风险因素和LC风险之间的因果联系，并分析体质量指数(body mass index, BMI)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和吸烟行为在FSC与LC风险之间的作用比例；然后，利用连锁不平衡分数回归进一步验证这一关系；最后，通过贝叶斯共定位方法探索可能影响FSC降低LC风险的分子机制。结果 MR分析的逆方差加权法(inverse-variance weighting, IVW)结果表明，基于GWAS预测的FSC与LC风险呈现出显著的负因果关系(IVW:OR 0.611,95%CI 0.503～0.743,P=0.011)。在不同类型的肺癌中，FSC与鳞状细胞肺癌(lung squamous cell carcinoma, LUSC)风险(IVW:OR 0.506,95%CI 0.370～0.693,P=0.030)、小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)风险(IVW:OR 0.380,95%CI 0.248～0.583,P=0.023)、以及吸烟者肺癌风险(IVW:OR 0.599,95%CI 0.485～0.739,P=0.015)均呈现出显著的负因果关系。此外，BMI(IVW:OR 1.218,95%CI 1.144～1.298,P=0.001)、COPD(IVW:OR 2.003,95%CI 1.652～2.430,P<0.001)和曾经吸烟(IVW:OR 2.139,95%CI 1.731～2.644,P<0.001)与LC风险均呈现出显著的正因果关系，从不吸烟与LC风险呈现出显著的负因果关系(IVW:OR 0.382,95%CI 0.317～0.462,P<0.001)。FSC还与BMI(IVW:OR 0.740,95%CI 0.683～0.802,P<0.001)、COPD(IVW:OR 0.541,95%CI 0.446～0.655,P=0.001)、曾经吸烟(IVW:OR 0.951,95%CI 0.932～0.970,P=0.021)呈现出显著的负因果关系，且与从不吸烟呈现出显著的正因果关系(IVW:OR 1.094,95%CI 1.072～1.116,P<0.001)。多变量MR(multivariable MR,MVMR)结果表明，在FSC与LC风险的因果效应之间，BMI、COPD、曾经吸烟和从不吸烟的介导比例分别为2.2%,78.7%,5.7%和15.2%。连锁不平衡分数回归方法证明了FSC与LC、LUSC、SCLC和吸烟者肺癌之间存在遗传相关性。贝叶斯共定位分析显示，FSC对LC风险的影响可能通过KPC1、UBA7、CTD-2330K9.3、GNAT1、MARK3、RPL10AP1和ERCC8等基因产生。结论 孟德尔随机化研究表明FSC增加可能会降低LC风险，这一关系部分由BMI、COPD和吸烟介导。

关键词

身体活动 / 爬楼梯 / 肺癌 / 孟德尔随机化 / 因果效应