间歇禁食通过调控FGF21分子改善压力超负荷型心力衰竭

摘要

目的 明确间歇禁食（intermittent fasting,IF）对压力超负荷型心衰的保护作用及潜在分子机制。方法 采用主动脉弓缩窄术（transverse aortic constriction,TAC）建立压力超负荷型心衰模型,术后给予自由进食（ad libitum,ALb）或IF处理。将C57BL/6小鼠随机分为假手术+自由进食组（sham+ALb）、假手术+间歇禁食组（sham+IF）、心衰+自由进食组（TAC+ALb）和心衰+间歇禁食组（TAC+IF）。将野生型（WT）小鼠及成纤维细胞生长因子21 （fibroblast growth factor 21,FGF21）敲除(Fgf2^1-/-)小鼠随机分为WT+TAC+ALb组、WT+TAC+IF组、Fgf21^-/-+TAC+ALb组和Fgf21^-/-+TAC+IF组。饲养8周后,通过小动物超声检测各组小鼠的心脏左室射血分数（LVEF）和左室短轴缩短率（LVFS）,计算心脏质量（HW）和体质量（BW）比值,检测血清BNP水平,组织病理学染色观察心脏结构改变,透射电镜和分子生物学实验观察和检测线粒体结构和功能（ATP生成、线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ活性）、DHE染色评估心肌活性氧（ROS）生成,ELISA试剂盒测定心肌4-羟基壬烯醛（4-HNE）水平,Western blot法测定心肌SIRT3和SOD2表达。结果 与sham+ALb组相比,TAC+ALb组小鼠心脏LVEF和LVFS值下降（P<0.01）,血清BNP水平升高（P<0.01）,HW/BW值和心肌细胞平均横截面积增大（P<0.01）,心肌间质纤维化占比增加（P<0.01）。与TAC+ALb组相比,TAC+IF组小鼠心脏LVEF和LVFS值升高（P<0.01）,血清BNP水平下降（P<0.01）,HW/BW值和心肌细胞平均横截面积减小（P<0.01）,心肌间质纤维化占比下降（P<0.01）。sham+IF组与sham+ALb组间上述指标差异均无统计学意义（P>0.05）。与WT+TAC+ALb组相比,WT+TAC+IF组小鼠心脏LVEF和LVFS值升高（P<0.01）,血清BNP水平下降（P<0.01）,HW/BW值和心肌细胞平均横截面积减小（P<0.01）,心肌间质纤维化占比下降（P<0.01）,心肌ATP生成增加（P<0.01）,线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ活性改善（P<0.01）,ROS和4-HNE水平下调（P<0.01）,同时心肌SIRT3表达增强、SOD2乙酰化降低（P<0.01）。与WT+TAC+IF组相比,Fgf21^-/-+TAC+IF组小鼠心脏LVEF和LVFS值降低（P<0.01）,血清BNP水平升高（P<0.01）,HW/BW值和心肌细胞平均横截面积增大（P<0.01）,心肌间质纤维化占比增加（P<0.01）,心肌ATP生成减少（P<0.01）,线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ活性下降（P<0.01）,ROS和4-HNE水平上调（P<0.01）,同时心肌SIRT3表达降低、SOD2乙酰化增强（P<0.01）。Fgf21^-/-+TAC+IF组与Fgf21^-/-+TAC+ALb组间上述指标差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 间歇禁食通过调控FGF21-SIRT3信号通路改善心肌线粒体功能和降低氧化应激水平,进而减轻压力超负荷型心衰小鼠心肌重构和心功能障碍。

关键词

间歇禁食 / 压力超负荷 / 心衰 / 成纤维细胞生长因子21 / 线粒体 / 去乙酰化酶3