代谢相关脂肪性肝病与抑郁症的关联及研究进展

摘要

<正>代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）是一种在肝脏表现的代谢性疾病，其曾用名为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD），其发病率呈现上升趋势，已成为全球最常见的慢性肝病。2019年研究调查显示，亚洲地区的NAFLD总患病率为29.62%^[1],2023年Lim等^[2]研究发现MAFLD的总患病率为39.22%。代谢相关脂肪性肝病更名后的诊断标准更加宽泛，纳入疾病人群更多。一项针对韩国地区的研究调查显示，NAFLD和MAFLD的患病率分别为28%和37.3%^[3]，说明在以往的诊断治疗中有一部分人符合NAFLD的标准但并未被纳入，从NAFLD到MAFLD标准的变化会纳入更多的代谢相关脂肪性肝病的人群。

Graphical abstract

关键词

代谢相关脂肪性肝病 / 抑郁症 / 炎症 / 胰岛素抵抗 / 氧化应激 / 肠道菌群 / 研究进展

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是一种在肝脏表现的代谢性疾病，其曾用名为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），其发病率呈现上升趋势，已成为全球最常见的慢性肝病。2019年研究调查显示，亚洲地区的NAFLD总患病率为29.62%^［1］，2023年Lim等^［2］研究发现MAFLD的总患病率为39.22%。代谢相关脂肪性肝病更名后的诊断标准更加宽泛，纳入疾病人群更多。一项针对韩国地区的研究调查显示，NAFLD和MAFLD的患病率分别为28%和37.3%^［3］，说明在以往的诊断治疗中有一部分人符合NAFLD的标准但并未被纳入，从NAFLD到MAFLD标准的变化会纳入更多的代谢相关脂肪性肝病的人群。

抑郁症是最常见的一类精神障碍，目前已成为全球精神负担的主要原因之一。研究调查报告^［4］显示，我国成人抑郁障碍终身发病率为6.8%，据此可估我国约有9 500万人曾经患过抑郁症。

MAFLD与抑郁等精神障碍的患病率增加相关，与非MAFLD患者相比，MAFLD患者患抑郁症疾病的风险显著增加。此外，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者发生MAFLD的风险显著增加^［5］。德国研究团队通过10年大型队列研究发现，MAFLD是抑郁和焦虑的独立风险因素，MAFLD会增加患抑郁和焦虑障碍的风险^［6］。一项调查分析了抑郁症与脂肪变性之间的关联，发现抑郁症会增加肝脏组织脂肪变性的风险，进而导致肝脏晚期纤维化发生率提高^［7］。

MAFLD与抑郁症的发病机制复杂，但二者存在许多共同病理生理途径，提示MAFLD与抑郁症之间可能存在共同发病机制，且二者间可能存在双向联系。许多研究已经证实MAFLD与抑郁症相关联，MAFLD与抑郁症互相介导并且影响对方的发生与进展，二者之间的相互作用又使其发生发展机制更为复杂^［8］，本文主要综述MAFLD与抑郁症之间潜在的共同致病机制及影响因素，并探讨了MAFLD与抑郁症之间存在的关联。

1 MAFLD与抑郁症的共同作用机制

1.1 胆汁酸通路

胆汁酸在肝细胞中合成，转运到肠道，由肠道细菌代谢，经由肠肝系统再循环回肝脏，在吸收脂肪以及调节新陈代谢方面具有多种作用。胆汁酸作为一种关键的信号分子，主要通过激活两种胆汁酸受体，法尼素X受体（farnesoid X receptor，FXR）和膜G蛋白偶联胆汁酸受体1，参与代谢稳态和免疫应答等一系列生物学功能^［9］。Nimer等^［10］发现，与健康人相比，MAFLD患者的总胆汁酸水平及其组成发生变化，且总胆汁酸的血浆浓度与纤维化进展阶段呈剂量依赖性相关。研究表明，FXR减少肠道的脂肪吸收很有可能是依赖胆汁酸水平的改变以及成分变化实现的^［11］。Sun等^［12］分析重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）患者与健康人群胆汁酸水平差异，结果显示，23-去甲脱氧胆酸（nor-desoxycholic acid，norDCA）在肝细胞癌中的含量明显低于MDD患者，而牛磺酸石胆酸（taurocholic acid，TLCA）、葡萄糖醛酸（glucuronic acid，GLCA）和3-硫酸石胆酸（lithocholic acid 3-sulfate，LCA-3S）在健康人中的含量明显高于MDD患者；且norDCA与汉密尔顿抑郁症评分正相关，TLCA、GLCA、LCA-3S、GDCA与汉密尔顿抑郁症评分呈负相关，其研究表明胆汁酸代谢与肠道菌群相关，且胆汁酸与肠道菌群紊乱之间相互作用可能与MDD的病理生理机制相关。脑部疾病有可能是MAFLD的肝外表现^［13］。Hu等^［14］发现FXR在海马CA1区中的过度表达可以诱导或加重小鼠的抑郁样行为，且FXR 通过驱动转录共激活因子2的细胞质易位，损害海马cAMP应答元件，结合蛋白-脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信号通路，促进抑郁症的发病。因此，MAFLD可能通过影响胆汁酸代谢，影响抑郁症等脑部疾病的发生与发展。

1.2 炎症因子

炎症反应是MAFLD与抑郁症共有的病理改变。临床研究表明，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患者中白细胞介素6（interleukin-6， IL-6）、肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C-反应蛋白（C-reaction protein，CRP）等炎症因子水平显著升高^［15］；且重度抑郁症患者中血浆或血清趋化因子配体2、干扰素γ和TNF-α等炎症因子水平也显著升高^［16］。其中，炎症因子TNF-α主要通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic⁃pituitary⁃adrenal axis，HPA），激活神经元5-羟色胺转运蛋白和刺激吲哚胺2及3-双加氧酶，从而导致抑郁样改变^［17］。MAFLD引发全身炎症，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性增加，炎症因子从外周进入中枢，影响BBB的可渗透区域，进而诱发中枢神经炎症，导致相关情感障碍出现^［18］。抑郁症可能通过激活HPA轴影响胰岛素抵抗，引发MAFLD发病；而MAFLD所产生的外周炎症可能透过BBB从而诱发中枢炎症并导致抑郁样行为改变。

1.3 肠道菌群

肠道微生物群由各种微生物组成，它们维持机体平衡并及释放大量代谢产物，调节机体免疫及新陈代谢。肠-肝轴是肠道微生物群与肠外器官间的重要联系，代表肠道和肝脏之间的密切沟通^{［19，20］}。研究表明，MAFLD患者肠道微生物群中的埃希里氏菌、厌氧杆菌、乳酸杆菌和链球菌显著增加，肠道微生物群介导的肠黏膜炎症和黏膜免疫功能的相关损伤在MAFLD的发病机制中具有重要作用^［21］。同时，MAFLD患者的身心健康更差，容易出现包括疲惫、焦虑、抑郁等症状^［22］。肠道微生物可通过微生物-肠-脑轴影响重度抑郁症、精神分裂症及自闭症精神疾病^［23］。一项在内源性褪黑激素减少（endo⁃genous melatonin reduction，EMR）小鼠模型中的研究表明，EMR小鼠乳酸杆菌相对丰度显著增加，组间厚壁菌/拟杆菌相对丰度差异显著，表现出肠道微生物群失调，肠道炎症和肠道通透性增加。Sun等^［24］研究发现，脂肪量和肥胖相关（fat mass and obesity-associated，Fto）基因缺陷小鼠的肠道菌群具有抗炎特征，其乳酸杆菌丰度较高，这表明Fto基因缺失可通过调节肠道微生物群，减少焦虑和抑郁样行为。因此，肠道微生物在MAFLD与抑郁症的发生发展中是重要的参与者，可能是连接这两种疾病的关键因素。

1.4 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是许多代谢性疾病的关键致病因素，MAFLD的发病机制与代谢功能障碍密切相关，更名后的诊断标准为在满足肝细胞脂肪变性的基础下，同时合并以下3项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍^［25］。Smith等^［26］发现，肝脏脂质新生与胰岛素敏感性呈负相关，且与24 h血糖和胰岛素浓度呈正相关。胰岛素抵抗导致肝脏脂肪堆积，在这一过程中细胞内损伤以及肝脏内胰岛素抵抗进一步加剧肝脏炎症、纤维化以及癌变的发生^［27］。研究表明，胰岛素与抑郁症之间的关联与胰岛素受体的降低或者大脑中受体活性的降低相关，且胰岛素抵抗与抑郁呈正相关性^［28］。Cai等^［29］实验证明，在下丘脑或中枢缺乏胰岛素受体的小鼠中，敲除胰岛素直接靶标星形胶质细胞会导致小鼠的焦虑和抑郁样行为增加。一项在韩国地区开展的关于胰岛素抵抗和炎症在MAFLD与抑郁症之间关系的调查表明MAFLD与抑郁症之间存在正相关性，这可能与胰岛素抵抗的中介作用相关^［30］。

1.5 氧化应激

氧化应激是体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，反映活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生与抗氧化系统清除能力的不平衡。ROS生成机制主要包括线粒体功能障碍、内质网应激以及还原型辅酶Ⅱ氧化酶的激活，ROS参与并影响脂质代谢酶的表达及活性，导致肝脏脂代谢的氧化还原失调，进而导致肝细胞的损伤并促进炎症反应，从而诱导MAFLD的发生与发展^［31］。Shin等^［32］认为过氧化氢酶消融通过氧化应激和线粒体功能障碍促进MAFLD的发生与发展。Giudetti等^［33］研究由心理社会失败引起的慢性应激（CPD）和暴露于高脂饮食（high-fat diet， HFD）下的小鼠的代谢变化，结果发现，与饲喂普通饲料的小鼠相比较，消耗HFD导致未应激（Un）小鼠和CPD小鼠的羰基化蛋白水平增加，而与Un/HFD组相比，CPD+HFD组的羰基化蛋白显示出更高的水平，这表明应激对HFD诱导的肝脏氧化应激水平的增加具有叠加效应。综上，研究结果表明，慢性心理社会失败会加剧高脂饮食对小鼠肝脏氧化应激的不良影响。

1.6 遗传、表观遗传因素

遗传变异也被视为是MAFLD发生发展的决定因素。据研究，含patatin样磷脂酶结构域3（patatin like phospholipase domain containing 3 gene，PNPLA3）基因、跨膜6超家族成员2、葡萄糖激酶调节因子基因等与NASH的发生和进展明显相关，遗传易感性可增加NAFLD、NASH和NASH相关肝硬化的风险^{［34，35］}。表观遗传学机制不涉及DNA序列的变化，主要包括DNA甲基化、microRNA以及组蛋白修饰。这些机制环境可塑性高，并可由父母遗传给后代，其平衡稳定被破坏，容易增加MAFLD的易感性^［36］，长期处于应激环境下也能导致基因表达的改变以及表观遗传机制的发生。代谢综合征也常常与神经精神疾病共病，共同的遗传因素可能是多病共存的原因。Fanelli等^［37］基于全基因组关联研究数据分析发现，代谢综合征与MDD存在遗传正相关，并首次揭示胰岛素相关基因可能在神经精神疾病与胰岛素抵抗相关躯体疾病的共病中具有特异性调控作用。除此之外，Chen等^［38］使用孟德尔随机化分析探讨抑郁症与胃肠道疾病的关联，结果发现MAFLD与抑郁症的遗传易感性呈正相关性，且抑郁症对MAFLD的影响是通过BMI水平介导的，表明抑郁症可能在MAFLD的发展进程中起到因果作用，但是并不能证明这二者之间存在双向关联，同样其针对欧洲血统的MR分析也同样证实基因预测的MDD可能会增加患MAFLD的风险。基因与环境的相互作用影响MAFLD的患病率和进展。Manusov等^［39］研究了基因和环境的相互作用对墨西哥裔美国人MAFLD发展的影响，发现纤维化对抑郁环境的反应具有遗传性，这表明遗传因素与抑郁症之间的相互作用能够影响肝纤维化的表达。

1.7 不健康的饮食等因素

饮食也是影响MAFLD发展的重要因素。饮食对MAFLD的影响在肥胖人群中更为明显，摄入过多的高脂肪和高果糖食物以及肥胖已被认为是导致MAFLD发生的原因之一。Zhang等^［40］研究饮食模式与MAFLD风险之间的关联，发现中国成年人高糖饮食模式与MAFLD风险升高显著相关，且有研究^［41］证明给大鼠喂食高脂饮食易诱发高甘油三酯血症以及MAFLD。果糖激酶C通过代谢果糖引发ATP耗竭、核苷酸转换及尿酸生成，同时介导脂肪合成增加与氧化受损，导致肝脏脂质堆积；高糖饮食可激活该通路，导致MAFLD和NASH风险显著升高^［42］。高脂高糖饮食通过诱导促炎介质生成、线粒体氧化应激及肝脏抗氧化剂减少，抑制甘油三酯水解，导致游离脂肪酸、甘油三酯和二酰基甘油在肝脏蓄积，进而引发胰岛素抵抗^［43］。研究证实健康的饮食模式对MAFLD发生肝纤维化的风险较低。研究调查坚持地中海饮食对MAFLD患者肝纤维化风险的影响，发现MAFLD患者对地中海饮食的低依从性与肝纤维化风险显著升高相关^［44］。抑郁症状与肝脂肪变性密切相关，其与肝脂肪变性的发生及其风险的增加和晚期纤维化的高可能性有关，尤其在肥胖个体更加显著。饮食可通过炎症、氧化应激、表观遗传调控、线粒体功能障碍、肠道菌群、色氨酸-犬尿氨酸代谢、HPA轴、神经元再生及肥胖等途径影响心理健康^［45］。研究证实，高脂肪饮食和代谢风险与精神障碍的风险增加相关，长期暴露于高脂饮食下会促进受高脂饮食诱导的代谢紊乱动物的焦虑和抑郁，且高脂肪饮食可能会加速抑郁症动物模型中这种关系的进展^［46］。

综上，MAFLD与抑郁症发病相关的因素及机制见表1、图1。

2 代谢相关脂肪性肝病与抑郁症的双向关联

2.1 抑郁状态诱导MAFLD的发生与发展

压力或应激反应诱导抑郁症产生及增加其严重程度，且应激状态导致的造血改变会促进外周组织炎症发展，与此同时，外周炎症发展可致使精神障碍疾病加重并促进其共患疾病如代谢综合征的进展^［47］。Liu等^［48］探讨慢性应激与MAFLD之间的关系，观察到慢性压力下的小鼠甘油三酯和总胆固醇水平增加，发现慢性应激可通过驱动肝脂肪变性与炎症，直接导致MAFLD发生。Cheng等^［49］研究应激诱导MAFLD的机制，发现慢性应激可导致大鼠出现肝脂肪变性及MAFLD，表现为肝小叶结构紊乱、炎性浸润、血脂异常及肝损伤标志物升高，证实慢性应激可直接诱导非酒精性脂肪性肝炎。有研究分析MAFLD患者抑郁、焦虑与组织学特征严重程度的关联，发现抑郁症状更严重的患者可能出现更严重的肝细胞水肿，且抑郁严重程度与肝细胞球囊化程度之间呈依赖性关联^［50］。实验研究还发现抑郁可促进HPA轴在上游激活，从而起到中间作用加剧MAFLD的发展^［51］。心理因素是影响MAFLD发生发展的重要因素，长期应激或压力的刺激能致使抑郁产生，通过氧化应激以及激活HPA轴等造成肝细胞的损伤，脂肪变性以及肝脏的慢性炎症，最终诱导MAFLD的发生及进展。

2.2 MAFLD加重抑郁症

MAFLD与抑郁症之间互相影响。抑郁可以通过炎症、HPA轴等途径诱导MAFLD的发生与发展，与此同时MAFLD加重抑郁症。研究发现，患有MAFLD的精神病患者比未患有MAFLD的精神病患者表现出更差的执行功能和额叶功能，行为也发生变化，且抑郁和焦虑水平更高^［52］。Filipović等^［53］研究发现，MoCA评分较低的MAFLD患者的脑、灰质和白质体积显著减少，结果表明MAFLD可影响认知状态并且导致脑组织减少。MAFLD通过多种途径影响脑部健康，如引起脑组织的缺氧及炎症。研究表明，MAFLD可能通过改变认知、行为和大脑生理状态导致脑病。研究观察到，小鼠出现了低度的脑组织缺氧以及小胶质细胞和星形胶质细胞形态和代谢改变，这些结果进一步证实伴有肥胖症的MAFLD与焦虑和抑郁相关行为相关^［54］。MAFLD通过神经递质、激素的紊乱以及炎症等多种机制影响大脑功能、情绪及行为，从而导致抑郁。

3 小结

现有研究已证实MAFLD与抑郁症之间存在共同影响因素以及生理病理学联系，MAFLD可能是精神和器质性疾病复杂系统的一部分，抑郁症存在躯体与精神的双重变化，其发病机制不单单局限于某一种机制，而是受遗传、表观遗传及生活环境等因素的共同作用影响，这些共同因素又基于炎症因子、氧化还原途径、线粒体功能障碍等多种相同途径发生作用^［55］。MAFLD与抑郁症之间的多种途径通过相互作用驱动其发病，共同的机制及影响因素也可能增加患病的风险及合并症的发生。MAFLD影响炎症因子、激素、神经递质等改变大脑功能，致使抑郁；抑郁症也通过影响HPA轴、炎症及氧化应激等途径诱导MAFLD的进展，这二者之间可能存在着恶性循环。

MAFLD和抑郁症之间高度相关并且相互作用，有着较高的合并症的风险。研究表明，抑郁症相关的遗传变异与NAFLD风险增加之间存在因果关系，且基于更大的研究样本分析，进一步证实抑郁症可增加MAFLD的风险。目前的研究为横断面研究居多，虽然横断面研究可显示抑郁症与MAFLD之间的显著关联，但还需要更多的纵向研究以及队列研究来验证阐明二者之间的联系。MAFLD和抑郁症的发病率与日俱增，因此深入认识MAFLD与抑郁症之间的联系，有助于在临床中更好地管理治疗MAFLD。研究调查抑郁评分是否与MAFLD及普通人群的肝纤维化之间有关联，发现抑郁评分与MAFLD独立相关，但与临床显著的肝纤维化无关^［56］，这一结果表明抑郁症可能主要影响MAFLD的早期脂肪肝形成。然而由于横断面研究设计的局限性，无法完全确定时间因果关系，且该结果与前文提到的抑郁与晚期纤维化增高相关的观点存在差异，所以仍需进一步研究来深入探究MAFLD与抑郁症之间的作用机制及关联。

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基金资助

国家自然科学基金青年基金项目(81603418)

黑龙江优秀青年人才项目(2020YQ05)

黑龙江中医药大学研究生创新科研项目(2024yjscx124)