代谢物介导饮食摄入与胃癌的因果关系：一项中介孟德尔随机化研究

Metabolite-mediated causal association between dietary intake and gastric cancer risk： a mediated Mendelian randomization study

摘要

目的 通过孟德尔随机化（MR）研究饮食摄入与胃癌的因果关系，并确定代谢物是否在其中起到中介作用。　方法通过两样本MR（TSMR）方法分析公开可用的全基因组关联研究（GWAS）数据，以评估饮食摄入和胃癌之间的因果关系，并进行反向MR分析。再通过多变量MR（MVMR）评估代谢物介导的效应，并计算中介效应和介导比例。MR分析主要使用逆方差加权（IVW）方法，辅以MR-Egger和加权中位数（WME）等方法。最后进行水平多效性和异质性的敏感性分析来评估结果的稳健性。 结果 MR分析发现，共有8项饮食摄入因素与胃癌风险有显著的因果关系：菠萝摄入（OR=0.288，P=0.040）、水摄入（OR=0.596，P=0.047）、热巧克力摄入（OR=0.263，P=0.027）、添加至谷物中的人造甜味剂的摄入（OR=0.274，P=0.046）、平均每周红酒摄入（OR=0.522，P=0.034）、粉状/速溶汤摄入（OR=4.637，P=0.037）、其他肉类摄入（OR=10.544，P=0.017）和其他牛奶布丁摄入（OR=4.787，P=0.044）。此外，通过MR分析确定了48种与胃癌有稳健因果关系的代谢物。中介分析显示，代谢物乙基β-吡喃葡萄糖苷介导了每周平均红酒摄入对胃癌的保护效应，中介效应比例为12.897%（95%CI：0.102%~25.691%，P=0.042）。敏感性分析表明不存在水平多效性或异质性。 结论 本研究通过MR分析揭示了红酒摄入可能通过代谢物乙基β-吡喃葡萄糖苷介导部分降低胃癌风险，为饮食干预的防癌机制提供了新证据。

Abstract

Objective To investigate the causal relationship between dietary intake and gastric cancer（GC） by Mendelian randomization（MR） and determine whether specific metabolites act as mediators in this relationship. Methods Publicly available genome-wide association study（GWAS） data were analyzed by two-sample MR（TSMR） method to assess the causal relationship between die⁃tary intake and GC， and reverse MR analysis was performed. Multivariable MR（MVMR） was then applied to evaluate the mediating effects of metabolites， and calculate mediation effects and proportions. Inverse variance weighted（IVW） method served as the primary MR method， supplemented by MR-Egger and weighted median（WME） methods. Sensitivity analyses for horizontal pleiotropy and he⁃terogeneity was used to assess result robustness. Results MR analysis showed that there were significant causal relationships between 8 dietary intake factors and GC risk， including pineapple intake（OR=0.288， P=0.040）， water intake（OR=0.596， P=0.047）， hot chocolate intake（OR=0.263， P=0.027）， intake of artificial sweetener added to cereal（OR=0.274， P=0.046）， average weekly red wine intake（OR=0.522， P=0.034）， powdered/instant soup intake（OR=4.637， P=0.037）， other meat intake（OR=10.544， P=0.017） and other milk-based pudding intake（OR=4.787， P=0.044）. In addition， 48 metabolites with robust causal relationships with GC were identified by MR analysis. Mediating analysis showed that metabolite ethyl β-glucopyranoside mediated the protective effect of the ave⁃rage weekly red wine intake on GC， with the mediating effect ratio of 12.897%（95%CI：0.102%-25.691%， P=0.042）. Sensitivity analyses indicated no significant horizontal pleiotropy or heterogeneity. Conclusion This MR study provides evidence for a potential causal protective effect of red wine intake against GC， partially mediated by the metabolite ethyl β-glucopyranoside. These findings offer novel insights into the potential mechanisms of dietary interventions for cancer prevention.

Graphical abstract

关键词

胃癌 / 饮食摄入 / 代谢物 / 孟德尔随机化 / 中介分析 / 乙基β-吡喃葡萄糖苷

Key words

gastric cancer / dietary intake / metabolites / Mendelian randomization / mediation analysis / ethyl β-glucopyranoside

胃癌（gastric cancer， GC）是起源于胃黏膜上皮的消化道恶性肿瘤。2022年国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer， IARC）的统计数据显示，胃癌发病率及死亡率均居全球恶性肿瘤第五位^［1］，导致巨大的健康负担。尽管由于营养模式的改善、医疗基础设施的完善和幽门螺杆菌根除计划的逐步实施，全球胃癌发病率有所下降，但东亚、东欧地区及拉丁美洲人群的发病率仍在持续上升^［1，2］。胃癌起病隐匿、早期症状不明显，难以及时发现，限制了有效的治疗干预^［3］，5年生存率仅为50%，凸显了早期防控的紧迫性。

胃癌的发病是遗传基因、外界环境和生活方式交互作用的结果，其中可干预的饮食习惯和代谢紊乱因素备受关注^［4，5］。流行病学研究进一步证实了特定饮食因素与胃癌风险之间存在联系^［6］。高钠盐性食物、加工肉类和烟熏食品的大量摄入，及新鲜水果、蔬菜的摄入不足，被发现与胃癌风险的增加密切相关^［7，8］。相比之下，相关饮食成分（如纤维、抗氧化剂和多酚）可有效抑制氧化应激和炎症过程^［9］，对胃癌起到预防作用。然而，鉴于观察性研究中不可避免的混杂因素和反向因果关系，现有研究很难明确饮食摄入和胃癌之间的因果关系。此外，代谢失调在肿瘤的发生和转移播散中也起到了核心作用。代谢物作为代谢途径的中间/最终产物，能够准确反映细胞和组织的生理状态，在介导细胞内致癌信号通路、诱导内质网应激以及肿瘤微环境内细胞和癌细胞之间的双向影响等生理过程中发挥着重要作用^［10］，若该代谢过程失衡，就极有可能为肿瘤生长、存活和转移创造条件。尽管有证据证明了饮食模式与胃癌发生之间存在关联，但目前仍缺乏足够证据阐明饮食与胃癌风险之间具体的代谢通路和分子介导机制。

为了克服传统流行病学研究的局限性，孟德尔随机化（Mendelian randomization， MR）已成为建立暴露与结果之间因果关系的强大工具^［11］。MR基于孟德尔遗传定律，通过随机分配遗传变异控制遗传因素，并使用单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism， SNP）作为工具变量（instrumental variable， IV），能够有效规避观察性研究的混杂因素和反向因果关系的偏倚^{［11，12］}。近期已有MR研究证实了饮酒、吸烟等生活方式与胃癌具有因果关系^［13］，另一项研究也将人类血液代谢物与胃癌进行MR分析，验证了血液代谢物与胃癌发生具有因果关系^［14］。本研究通过MR分析进一步探索饮食摄入与胃癌之间的因果关系，并使用中介分析研究代谢物是否在其中起中介作用，以更清晰地阐明饮食、代谢和胃癌之间的复杂关系。

1 材料和方法

1.1 研究设计

本研究采用MR分析方法，探索饮食摄入模式与胃癌之间的因果关联，同时评估代谢物的中介作用。MR利用遗传变异作为工具变量（IVs），这种方法的有效性取决于IVs的3个关键假设：①相关性假设：工具变量必须与暴露因素相关。②独立性假设：工具变量应与可能影响暴露与结局的混杂变量无关。③排他性假设：遗传变异应仅通过假设的饮食摄入介导的代谢途径发挥其对结局胃癌的作用，以避免水平多效性等^［15］。这种设计有助于减少观察性研究中固有的残余混杂和反向因果关系。研究设计的具体步骤如下（见图1）：首先，通过两样本MR（two-sample MR， TSMR）分析确定与胃癌具有显著因果关系的阳性饮食摄入，同时通过反向MR分析，排除与胃癌具有反向因果关系的饮食摄入；其次，通过两样本MR筛选出与胃癌具有因果关系的阳性代谢物，并通过反向MR排除反向关联的代谢物；最后，利用多变量MR（multivariate MR， MVMR）方法分析阳性饮食摄入、阳性代谢物与胃癌风险之间的关系，最终确定代谢物在饮食摄入与胃癌之间的中介介导途径，并估计其中介效应。

1.2 数据来源

本研究的暴露因素饮食摄入的数据来自英国Biobank数据库，包括了231种不同的饮食摄入模式^［16］。结局因素胃癌的统计数据来自Finngen数据库（https：//www.Finngen.fi/en）R11版本，该数据集涵盖346 859名欧洲个体，包括1 741例胃癌病例和345 118名对照。代谢物的汇总数据可通过GWAS目录获得（注册号：GCST90199621~GCST90201020）。此数据来自于加拿大老龄化纵向研究（Canadian Longitudinal Study on Aging， CLSA）中的一项包含8 299名欧洲种族个体的队列研究，此研究（PMID：36635386）由Chen等^［17］于2023年发表，提供了1 091种代谢物和309种代谢物比率的数据。本研究使用的数据来源于已发表的研究与可访问的公共数据库，因此不需要伦理批准。暴露和结局数据均来自欧洲人种，但取自不同的研究人群，暴露、结局与中介人群无样本重叠，满足两样本MR的基本要求。

1.3 工具变量的选择

选择SNPs作为IVs研究暴露因素和结局之间的因果关系进行分析。对于饮食摄入和代谢物，显著性水平阈值设置为P<1×10^-5，筛选SNP用作工具变量。该阈值确保仅选择与暴露密切相关的遗传变异作为有效工具^［18］，满足了MR的相关性假设。采用R²<0.001，窗口大小为10 000 kb的连锁不平衡（linkage disequilibrium， LD）检验以保证每个IV的独立性^［19］。将胃癌IVs的显著性水平调整为5×10^-8的标准阈值，并设置R²<0.001的连锁不平衡阈值和10 000 kb的窗口大小^［20］。此外，通过公式计算每个SNP的F值以表示工具变量的强度。F值大于10通常被视为强工具变量，否则被视为弱工具变量，被排除于后续分析之外^［21］。

1.4 MR分析

所有分析均通过R软件4.4.2版本（https：//www.r-project.org/）中的TwoSampleMR包（0.6.8版本）、MendelianRandomization包（0.8.0版本）和MRPRESSO包（1.0版本）进行。本研究采用两样本MR分析方法探讨饮食摄入与胃癌之间的因果关系。以逆方差加权法（inverse variance weighted， IVW）作为该分析的主要方法，对多个遗传变异的Wald估计值进行加权，得出因果效应的加权平均估计值^［22］。此外辅以MR-Egger法、加权中位数法（weighted median）、简单模式法（simple mode）和加权模式法（weighted mode）等补充分析方法以验证结果的一致性^［23］。本研究的结局因素胃癌为二分类变量，故采用比值比（odds ratio， OR）和95%置信区间（confidence interval， CI）表示暴露和结局之间的关联：OR>1表示正相关，OR<1表示负相关。OR值对应的P<0.05定义为差异有统计学意义。

1.5 敏感性分析

敏感性分析包括异质性检验、多效性检验等。本研究采用异质性检验以检测各工具变量之间的差异：使用科克兰Q检验（Cochran's Q test）评估个体遗传变异之间的异质性，P<0.05表明结果具有异质性^［24］。多效性检验方面，本研究使用MR-Egger截距法检验评估方向多效性^［25］，MR-PRESSO检验评估和校正水平多效性，P<0.05表示SNPs之间具有多效性。使用留一法（leave-one-out）检验评估MR分析结果并非由具有较大功效值的单个SNP驱动^［26］。

1.6 中介效应的计算

通过中介分析计算暴露因素饮食摄入对结局因素胃癌的总效应（β_all）、中介效应（β12）、直接效应（β_dir）和中介效应比例。其中，总效应是特定的饮食摄入对胃癌的总影响，可分解为特定饮食摄入对胃癌的直接影响和由已确定的代谢物介导的间接影响；直接效应是特定饮食摄入对胃癌的直接影响，其中消除了中介物介导的影响；中介效应（β12=β_all-β_dir）是由已确定的代谢物介导的特定饮食摄入对胃癌的间接影响；中介效应比例（β12_p=β12/β_all）反映了中介效应在总效应中的比例，揭示了所选饮食摄入通过该代谢物对胃癌影响的百分比。若中介效应与总效应非同一方向（OR>1或OR<1），中介效应比例为负值，则表明结果不显著。设定单侧检验水平为α=0.05，P<0.05定义为有统计学意义。

2 结果

2.1 饮食摄入与胃癌之间的因果关系

排除连锁不平衡和弱工具变量后，主要使用IVW方法，最终确定了以下8种饮食摄入与胃癌之间的因果关系（P_IVW<0.05），结果显示：菠萝摄入（OR=0.288，95%CI 0.088~0.946，P=0.040）、水摄入（OR=0.596，95%CI 0.358~0.992，P=0.047）、热巧克力摄入（OR=0.263，95%CI 0.081~0.856，P=0.027）、添加至谷物中的人造甜味剂的摄入（OR=0.274，95%CI 0.077~0.976，P=0.046）和平均每周红酒摄入（OR=0.522，95%CI 0.286~0.951，P=0.034）与胃癌风险呈负相关，表明这些饮食摄入模式对胃癌发生具有潜在预防作用。粉状/速溶汤摄入（OR=4.637，95%CI 1.096~19.618，P=0.037）、其他肉类摄入（OR=10.544，95%CI 1.516~73.324，P=0.017）和其他牛奶布丁摄入（OR=4.787，95%CI 1.044~21.945，P=0.044）与胃癌呈正相关，这意味着这些饮食摄入越多，罹患胃癌的风险越高；然而，此3项饮食摄入模式的结果呈现较宽的置信区间，表明存在高可变性，提示需要谨慎对待此结果。MR Egger法和加权中位数法的结果与IVW法的结果具有一致性，进一步支持了该结果的稳健性（见图2）。所有3种方法都展示了一致的方向，加强了饮食因素与胃癌风险之间的因果推断。

为满足MR研究的要求，本研究将胃癌作为暴露因素、饮食摄入作为结局因素进行了反向MR分析。结果显示，反向MR的IVW法、MR-Egger法、加权中位数法、简单模式法和加权模式法均显示P>0.05，表明这些饮食摄入与胃癌之间均没有反向因果关系。正、反向MR分析的敏感性分析结果均未显示出异质性与水平多效性（P>0.05）。

2.2 代谢物与胃癌之间的因果关系

依据IVW方法，最终筛选出53种与胃癌存在因果关系的代谢物。与胃癌显著相关的代谢物包括乙二胺四乙酸水平（EDTA levels）、4-羟基马尿酸盐水平（4-hydroxyhippurate levels）和N-甲基2吡啶酮5甲酰胺水平（N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide levels）等（P_IVW<0.05），并计算其OR和95%CI，进一步证实这些代谢物与胃癌风险之间的关系。其中有5种代谢物，包括4-乙烯基愈创木酚硫酸盐水平（4-vinylguaiacol sulfate levels）、丁香酚硫酸盐水平（eugenol sulfate levels）、二高油酰肉碱（C20∶2）水平［dihomololeoylcarnitine（C20∶2） levels］、丁酸盐/异丁酸盐（4∶0）水平［butyrate/isobutyrate （4∶0） levels］和X-12544水平（X-12544 levels），因为其结果在IVW法、MR Egger法和加权中位数法的β值方向上不一致，这表明这些代谢物可能不是可靠的因果关系的中介物，因此被排除在后续分析之外。最终筛选得出48种P_IVW<0.05且3种方法β值方向一致的阳性代谢物，其IVW法的MR分析可视化结果见图3。

此外，将前述筛选出的代谢物作为结局因素、胃癌作为暴露因素，进行反向MR分析，结果显示：仅代谢物5β-孕烷-3α，20α-二醇水平（5alpha-pregnan-3beta， 20alpha-diol disulfate levels）与胃癌之间存在反向因果关系（P_IVW=0.033<0.05），此结果表明罹患胃癌影响了人体内该代谢物的水平，因此被排除在后续分析外。敏感性分析方面，以上阳性代谢物均未显示出异质性（P>0.05）；而检测出部分代谢物具有水平多效性（P<0.05），如：4-乙烯基愈创木酚硫酸盐水平（4-vinylguaiacol sulfate levels）、X-12544水平（X-12544 levels）和X-13431水平（X-13431 levels）。当单个遗传变异影响多个性状时，就会发生多效性，这可能会使因果推断产生偏差。因此，这些代谢物被排除在最终分析之外，以避免结果失真。

2.3 孟德尔随机化中介分析

为验证相关代谢物的中介作用，利用多变量MR方法分析阳性饮食摄入、阳性代谢物与胃癌风险之间的关系，最终确定了关键的中介介导途径。

TSMR分析显示：暴露因素平均每周红酒摄入与胃癌结局呈负相关（OR=0.522，95%CI 0.286~0.951），暴露对结局的总效应β_all=-0.651。此外，MR分析未显示平均每周红酒摄入与胃癌之间存在反向因果关系（P_IVW>0.05）。

以饮食摄入、代谢物作为暴露，胃癌作为结局进行的MVMR分析结果具体如下：

（1）中介为乙基β-吡喃葡萄糖苷水平（ethyl β- glucopyranoside levels），暴露对结局产生的直接效应β_dir=-0.567（OR=0.567，95%CI 0.309~1.040）。在暴露对结局的影响中，中介“乙基β-吡喃葡萄糖苷水平”产生的中介效应β12=-0.084（OR=0.919，95%CI 0.846~0.999）。计算中介效应的比例，最终得出：在暴露平均每周红酒摄入与结局胃癌风险之间的因果总效应中，乙基β-吡喃葡萄糖苷介导了12.897%的中介效应（95%CI 0.102%~25.691%，P=0.042，见图4）。

（2）中介为胡萝卜素二醇（1）水平［carotene diol （1） level］，暴露对结局产生的直接效应β_dir=-0.742（OR=0.476，95%CI 0.260~0.874）。在暴露对结局的影响中，中介“胡萝卜素二醇（1）水平”产生的中介效应β12=0.091（OR=1.095，95%CI 1.003~1.196）。暴露对结局的总效应（β_all=-0.651）与中介在暴露对结局影响中起到的中介效应（β12=0.091）在方向上不一致，表明暴露可能不会通过该中介对结局产生影响。

（3）中介为肉碱与麦角硫因比值（carnitine to ergothioneine ratio），暴露对结局产生的直接效应β_dir=-0.751（OR=0.472，95%CI 0.257~0.867）。在暴露对结局的影响中，中介“肉碱与麦角硫因比值”产生的中介效应β12=0.100（OR=1.105，95%CI 1.002~ 1.219）。暴露对结局的总效应（β_all=-0.651）与中介在暴露对结局影响中起到的中介效应（β12=0.100）在方向上不一致，表明暴露可能不会通过该中介对结局产生影响。

上述这些结果表明，特定代谢物能够介导饮食摄入与胃癌风险之间的因果关系，并且代谢物在调节两者因果关系方面起着至关重要的作用。

3 讨论

如今，MR分析方法已普遍运用于对特定生活方式与特定疾病发生风险之间因果关联的研究之中，也有较多研究着眼于人体代谢物与特定疾病关系的探索。然而，当前使用MR中介分析方法以探索饮食因素、人体代谢物成分与胃癌疾病风险的研究领域仍为空白。本研究首次基于大规模基因组和代谢组学数据，通过MR中介分析，探索了特定饮食因素、人体代谢物与胃癌风险之间的因果关系。本研究最终确定了8种对胃癌发生具有显著因果关联的饮食因素，创新性地揭示了红酒摄入可能通过代谢物乙基β-吡喃葡萄糖苷（中介效应比例12.897%）介导以发挥降低胃癌风险的作用。这为理解饮食因素、代谢过程与胃癌风险之间的复杂相互作用提供了新视角，深化了对胃癌发病机制的认识，并为制定公共卫生干预策略提供了潜在依据。

MR分析结果显示，菠萝和热巧克力的摄入与胃癌风险呈负相关，提示了菠萝蛋白酶和热巧克力中的可可多酚成分可能与抑癌作用相关。有研究表明，菠萝蛋白酶通过靶向PIK3CA抑制PI3K/Akt通路，阻断肿瘤细胞生长周期，其抑制增殖的机制已在计算机模型中得到证实^［27］，其抗炎特性（如降低IL-6、TNF-α）也通过相关系统评价得到证实^［28］。可可是热巧克力的主要成分，富含多酚（polyphenols）类物质，可可多酚（如儿茶素、原花青素）具有抗氧化、抗炎作用^［29］，已有相关研究发现其调控NF-κB和PI3K/Akt信号通路减少DNA损伤的作用机制^{［30，31］}，而本研究结果进一步拓展了其在胃癌中的适用性。

本研究结果显示，粉状/速溶汤摄入、牛奶布丁摄入与胃癌风险呈正相关，这在人群层面上补充了风险饮食因素的因果证据。现有研究表明，粉状/速溶汤中的过量钠盐破坏胃黏膜屏障功能，促进幽门螺杆菌定植及慢性炎症，驱动胃癌进展^［32］。粉状/速溶汤含有的防腐剂及人工添加剂等在动物模型中已显示出神经毒性、基因损伤及致癌可能^［33］。牛奶布丁在高温加工或长期储存中产生的晚期糖基化终产物（glycation end products， AGEs）激活氧化应激-炎症级联反应，导致胃上皮细胞损伤及癌变^［34］；其高糖组分通过诱导胰岛素抵抗及慢性高血糖，加剧DNA氧化损伤和代谢紊乱，形成促癌微环境^［35］。

红酒富含多酚类物质，如白藜芦醇（resveratrol， Res），先前研究多关注它的直接抗肿瘤作用：如通过抑制VEGF/MMP-9分泌阻断胃癌细胞增殖并诱导凋亡^［36］；通过抑制NF-κB促炎信号通路，降低活性氧（reactive oxygen species， ROS）等促炎因子水平，缓解胃上皮细胞的氧化损伤^{［37，38］}，起到抑癌作用。而本研究表明，红酒对胃癌风险的保护效应部分通过糖代谢通路介导。乙基β-吡喃葡萄糖苷作为糖苷类化合物，在糖代谢过程中起着不可忽视的作用，其能够调节肠道微生物群中的糖类代谢，加强肿瘤免疫，从而降低胃癌风险。以糖代谢中的重要成分阿卡波糖为例，研究表明其通过调节肠道菌群及糖代谢稳态，促进肿瘤微环境中CXCL10介导的CD8⁺T细胞浸润，增强抗肿瘤免疫应答^［39］。Res激活AMPK/SIRT1通路改善胰岛素敏感性^［40］，而乙基β-吡喃葡萄糖苷能够协同调控糖类代谢，共同减少慢性高血糖相关的胃黏膜损伤及DNA氧化应激，形成多层次胃癌防护体系。

综上所述，本研究结果具有如下重要的现实意义：首先，本研究结论为胃癌预防提供了重要依据，菠萝和热巧克力摄入可能通过其生物活性成分（如菠萝蛋白酶、可可多酚）预防胃癌发生，而限制高盐、高糖的加工食品（如速溶汤粉、牛奶布丁）可降低胃癌发病风险。其次，红酒摄入对胃癌的保护作用部分由代谢物乙基β-吡喃葡萄糖苷介导的发现，提示糖代谢通路在此过程中的重要性，糖代谢相关产物可作为胃癌早期筛查的非侵入性生物标志物^［41］，用于高危人群代谢特征评估与危险分层。第三，研究结果突出了代谢过程中的潜在胃癌治疗靶点，如减少AGEs或ROS等氧化应激产物的产生可能能够预防和治疗胃癌^［42］。但本研究仍存在一些不足：本次MR分析依赖于来自欧洲人群的遗传工具，这可能限制了研究结果在其他人种群体的进一步推广；虽然MR分析最大限度地减少了混杂和反向因果关系，但无法避免所有潜在偏倚，如基因-环境相互作用^［43］；代谢物覆盖范围有限，当前代谢组学数据仅涵盖已知代谢物，尚未纳入如AGEs或ROS等促癌产物的直接检测。未来研究应在更多不同的地域、种族人群队列中验证本研究相关结果，并通过深入的分子生物学实验探索相关机制。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82374539)

江苏省中医药科技发展计划重点项目(ZD202214)

江苏省中医药领军人才培养对象项目(SLJ0327)

南京中医药大学胃癌临床专病研究院项目(LCZBYJYZZ2024-001)