自身免疫性疾病与胃食管反流病的潜在因果关系：孟德尔随机化研究

Potential causal association between autoimmune diseases and gastroesophageal reflux disease： a Mendelian randomization study

摘要

目的 利用两样本孟德尔随机化（MR）评估类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化（MS）、白塞病、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征8种自身免疫性疾病与胃食管反流病（GERD）之间的潜在因果关系。 方法 8种暴露疾病与GERD（结局）的遗传数据全部来自公开可用的全基因组关联研究数据库。筛选与暴露因素独立且强相关的单核苷酸多态性（SNP）作为本研究的工具变量。采用随机效应逆方差加权法（IVW）作为筛选潜在重要结果的主要方法。采用加权中位数法、MR Egger法和3种敏感性分析（多效性分析、异质性分析及“留一法”分析）确定MR分析结果的可靠性。 结果 8种自身免疫性疾病中，RA、白塞病与GERD风险升高存在潜在因果关系（RA：OR=1.020 8，95%CI 1.000 8~1.041 2，P=0.041 3；白塞病：OR=1.007 4，95%CI 1.001 2~1.013 7，P=0.019 1）；MS与GERD发病风险降低存在潜在因果关系（OR=0.985 5，95%CI 0.971 6~0.999 6，P=0.043 8）；其余5种疾病与GERD间无独立因果关系。敏感性分析显示工具变量不存在多效性、离群值或影响整体MR估计值的单个SNP。 结论 遗传预测的RA、MS、白塞病与GERD的发病风险之间存在潜在因果关系，RA及白塞病与GERD的发病风险升高有关，MS与GERD的发病风险降低有关。

Abstract

Objective To evaluate the genetic causal connection between eight autoimmune diseases， including rheumatoid arthritis（RA）， multiple sclerosis（MS）， Behcet's disease， systemic lupus erythematosus， type 1 diabetes mellitus， ankylosing spondylitis， psoriasis and Sjogren's syndrome， and gastroesophageal reflux disease（GERD） by two-sample Mendelian randomization（MR）. Methods Genetic data for eight autoimmune diseases（exposure） and GERD（outcome） were obtained from publicly available genome-wide association study databases. In this study， single nucleotide polymorphisms（SNPs） that were independently and substantially correlated with exposure were screened as instrumental factors. The major strategy for screening possibly significant outcomes was the random effects inverse variance weighting（IVW） method. Moreover， the weighted median， the MR Egger， and three types of sensitivity analyses（pleiotropy analysis， heterogeneity analysis， and “leave-one-out” analysis） were applied to evaluate the trustworthiness of MR analysis results. Results Among the eight autoimmune diseases， RA（OR=1.020 8， 95%CI 1.000 8-1.041 2， P=0.041 3） and Behcet's disease（OR=1.007 4， 95%CI 1.001 2-1.013 7， P=0.019 1） were causally related to an increased risk of GERD. MS was causally related to a decreased risk of GERD（OR=0.985 5，95%CI 0.971 6-0.999 6， P=0.043 8）. There was no independent causal link between the other five diseases and GERD. Sensitivity analysis showed that the instrumental variables had no pleiotropy， outliers， or single SNPs affecting the overall MR estimates Conclusion Genetically predicted RA and Behcet's disease are potentially causally linked to an increased risk of GERD， while MS is causally related to a decreased risk of GERD， providing a fresh perspective on GERD screening， prevention， and management.

Graphical abstract

关键词

胃食管反流病 / 自身免疫性疾病 / 孟德尔随机化 / 类风湿性关节炎 / 多发性硬化 / 白塞病

Key words

gastroesophageal reflux disease / autoimmune disease / Mendelian randomization / rheumatoid arthritis / multiple sclerosis / Behcet's disease

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease， GERD）是消化系统常见疾病，主要表现为胃内容物反流到食管及食管以外部位而引起的胃酸反流、胃灼热、顽固性咳嗽或哮喘，这些症状严重影响患者的生活质量^［1］。尽管GERD本身不致命，但其并发症食管肿瘤、食管出血、食管破裂、误吸、肺移植排斥反应、吸入性肺炎等都有致人死亡的风险^［2］。我国人群GERD的患病率低于全球，但近年来呈上升趋势^［3，4］。一项2022年的Meta分析显示，过去的20年里，中国GERD的患病率从6.0%上升到10.6%，其疾病负担有所加重^［4］。目前肥胖、身心因素、遗传等是GERD公认的危险因素^［1，5］。为了更好地管理GERD，有必要进一步研究其流行病学危险因素。

免疫系统为机体提供防御机制，以保护生物体免受病原体（细菌、病毒等）和环境等危险因素的侵害。当该系统功能障碍时，如免疫耐受的丧失和体内平衡的不适当重排可能导致自身免疫性疾病^［6］。自身免疫性疾病可使多器官受累，其中有75%~90%的患者存在食管受累^［7］。既往研究表明，GERD的发生发展与免疫因子及免疫系统关系密切。自身免疫性疾病如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）、白塞病（Behcet′s disease）等常与GERD同时出现^［8］。从20世纪40年代开始，已陆续有自身免疫性疾病以及上消化道动力障碍的相关研究报道^［7］，已有研究表明，GERD与自身免疫性疾病之间存在联系^［9，10］。上述关于自身免疫性疾病与GERD之间的关联均来自横断面研究，尚未有研究证实自身免疫性疾病与GERD之间存在因果关系。因此，深入探究二者之间的潜在因果关系，不仅可够加深对两类疾病的理解，而且能指导临床对GERD患者的早期干预及治疗。

孟德尔随机化（Mendelian randomization， MR）是一种基于孟德尔遗传定律开发的流行病学研究设计和数据分析方法，近年来被广泛用于评估疾病病因^{［11，12］}。MR使用遗传变异（单核苷酸多态性，SNP）作为暴露的工具变量，探究暴露与结局之间的潜在因果关系^［13］。由于SNP在受孕时随机分配，不受生活方式、环境等因素的影响，MR可以最大程度减少混杂带来的偏倚并避免反向因果关系^{［11，13］}。因此，本研究利用全基因组关联研究（genome-wide association study， GWAS）开展两样本MR分析，探究自身免疫性疾病与GERD之间的潜在因果关联。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究的设计路线如图1所示。采用两样本MR研究方法，分别以8种自身免疫性疾病为暴露，GERD为结局，分析二者之间的潜在因果关系。本研究基于以下3个假设：①关联性假设：所选工具变量与暴露强相关；②独立性假设：所选工具变量与混杂因素无关；③排他性假设：所选工具变量仅可通过暴露来影响结局。

1.2 资料来源

本研究纳入8种自身免疫性疾病作为暴露因素，包括RA、多发性硬化（multiple sclerosis， MS）、白塞病、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）、1型糖尿病（type 1 diabetes， T1DM）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis， AS）、银屑病、干燥综合征。暴露和结局因素的遗传数据全部来自公开可用的GWAS数据库，可从IEU open GWAS网站（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）获得，暴露因素中白塞病的数据来自欧洲生物信息中心（EBI），包含英国生物样本库和芬兰数据库，其他均来自于2021年发表的FinnGen数据库，GERD的数据来自2021年Sakaue等^［14］的研究，包含32 957例病例和434 296例对照。所有数据库的样本均为欧洲血统，包含男性和女性，具体信息见表1。本研究所使用的数据来源于公共数据库，不需要额外的伦理审批。

1.3 工具变量的选择

本研究工具变量的选择基于MR三大假设。所有暴露因素数据的工具变量选择标准一致，具体如下：①所有工具变量均与暴露强相关，首先以P<5×10^-8作为筛选标准，但部分数据集符合条件的SNP数量过少，为了避免MR分析结果的偏差，使用更宽松的标准P<5×10^-6筛选这部分数据集的SNP^［15］。②用F<10作为界定SNP为弱工具变量的标准。③连锁不平衡（Linkage Disequilibrium， LD）参数（LD r²>0.01）、遗传距离在10 000 kb以内作为判定连锁不平衡的指标，确保独立性。④剔除具有不一致等位基因的SNP以及存在回文序列的SNP。⑤剔除结局中缺失的SNP以及与结局有直接关联（P<5×10^-8）的SNP。⑥使用PhenoScanner V2数据库寻找与混杂因素强相关（P<5×10^-8）的SNP并剔除。

1.4 统计学分析

本研究采用以下3种MR分析方法评估自身免疫性疾病与GERD之间的潜在因果关系：随机效应逆方差加权（inverse-variance weighted， IVW）法、加权中位数法、MR Egger法。由于随机效应IVW法在不存在多效性时有较高的统计功效，且即使在工具变量存在异质性的情况下也可以提供稳定的因果推断，所以将其作为主要分析方法。

本研究使用MR Egger intercept法检验MR分析的多效性，P<0.05说明存在多效性，MR结果不可靠。Cochran's Q检验（包括MR Egger法和随机效应IVW法）的P值可以评估MR分析是否存在异质性，当P≥0.05时，MR分析不存在异质性。MR funnel用于异质性的可视化，漏斗图对称说明分析不存在异质性。本研究还使用了“留一法”逐一剔除SNP，来阐明每个SNP对于结果的影响。所有数据的分析及可视化通过R语言软件（版本4.2.3）及其TwoSampleMR包完成。

2 结果

2.1 工具变量的信息

根据本研究方法部分所述的工具变量的选择标准，针对8种暴露因素，筛选出与其强相关（P<5×10^-8，F>10）的SNP，包括RA 11个，T1DM 11个，AS 10个，银屑病13个，其余4种疾病筛选出的SNP数量均不足5个，用更宽松的标准（P<5×10^-6，F>10）筛选出符合的SNP，包括MS 10个，白塞病7个，SLE 15个，干燥综合征12个（见表2）。经验证，所有SNP均不受混杂因素的干扰（见表3）。

2.2 两样本MR分析结果

8种自身免疫性疾病与GERD的3种MR方法分析结果森林图见图2，散点图见图3，其中RA（OR=1.020 8，95%CI 1.000 8~1.041 2，P=0.041 3）、MS（OR=0.985 5，95%CI 0.971 6~0.999 6，P=0.043 8）、白塞病（OR=1.007 4，95%CI 1.001 2~1.013 7，P=0.019 1）结果为阳性；其余结果为阴性。提示RA和白塞病可能是GERD发病的独立危险因素，而MS患者发生GERD的风险可能降低。

2.3 敏感性分析

对数据进行敏感性分析，异质性和多效性检验结果见表4，漏斗图可见AS和T1DM存在异质性（见图4），使用IVW的随机效应模型可确保结果在存在异质性时的可靠性。MR Egger intercept检验显示P≥0.05，提示所有暴露因素的数据均不受多效性影响，进行“留一法”分析时，也未发现影响整体MR估计值的单个SNP（见图5）。因此，本研究结果具有可靠性。

3 讨论

本研究利用来自IEU OpenGWAS汇总数据开展两样本MR分析，探讨RA、MS、白塞病、SLE、T1DM、AS、银屑病和干燥综合征与GERD风险之间的潜在因果关系。结果显示，RA和白塞病是GERD的风险因素，而MS患者发生GERD的风险降低。本研究为既往回顾性观察研究中的关联性发现提供了因果推断的实证支持^{［9，16，17］}。

RA和白塞病与GERD风险升高之间的潜在因果关系可能由多种机制介导。RA是一种全身性炎症性自身免疫病，主要发生在关节滑膜组织中，导致关节的软骨和骨的破坏^［18］。同时RA也会出现许多关节外症状，包括胃肠道症状^［19］。已有利用单核苷酸多态性的全基因组关联分析确定了100多个与RA相关的位点，其中大多数涉及免疫机制^{［20，21］}。白塞病是一种罕见的多系统炎症性疾病，尽管其病因尚未完全阐明，但已知其发病机制涉及多种途径，并且由炎症因子、微生物群、表观遗传学、免疫系统功能障碍以及其他环境因素共同作用^［22］。GERD与自身免疫性疾病如RA、白塞病等有共同的炎症病理基础^［22-24］，这可作为解释二者关联的可能机制。相关研究表明，RA或白塞病与GERD共同发生可能与体内IL-1、IL-6、IL-8、TNF等共同途径的细胞因子相关^［23］。RA和白塞病患者的全身炎症反应可能诱发细胞因子诱导的上消化道炎症，进而导致GERD^{［18，25，26］}。此外，RA患者的关节腔积液和GERD患者食管黏膜中的中性粒细胞、活化的B细胞、活化的T细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞水平均明显升高^{［21，26，27］}。另一项在印度进行的横断面调查显示，久坐的生活方式也是GERD的危险因素之一（OR=2.78，95%CI 1.02~7.64）^［28］，且自身免疫性疾病患者由于原发病所致的行动不便是明确的，RA引起的行动不便可能是引起GERD发病风险增高的因素之一。值得注意的是，RA和白塞病相关治疗药物对GERD的影响也是不可忽略的^［9，18］。消化道是人体最大的免疫效应器官，长期使用大剂量非甾体抗炎药、糖皮质激素等损害机体免疫功能，导致机体免疫功能下降，食管黏膜屏障受损，增加食管对病菌的易感性^［29］。多项研究表明，类固醇、非甾体类抗炎药、托珠单抗、阿巴西普、利妥昔单抗等抗风湿药物可能出现轻重不一的胃肠道不良事件^［9，18］。此外，RA及白塞病患者可能会出现各种类型的骨质疏松症和椎体畸形，特别是腰椎后凸引起的腹内压升高可能有助于GERD的发生^［30］，这也是二者与GERD风险增高之间存在关联的因素之一。同时也有研究表明生活质量的降低可能诱发消化道症状^［31］，RA及白塞病控制不佳引起的生活质量的降低可能是增加GERD的又一风险因素^［10］。

MS患者发生GERD的风险降低，可能涉及多维度病理生理机制的协同作用。MS是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，可导致广泛的临床表现，包括肌无力、感觉缺陷、认知障碍等。这种复杂的疾病可能是自身免疫起源，但其确切病因仍待解决^［7，23］。在一项对166名MS患者进行的观察性研究中指出，在整个队列中出现胃肠道或泌尿系症状的概率为93%，其中22%的患者出现胃排空加速，推测可能是疾病脱髓鞘过程中迷走神经通路的参与有助于加速胃排空^［16］，MS患者出现的胃排空加速可能是GERD发病减少的原因之一。另外，Meta分析显示，幽门螺杆菌感染与MS呈负相关^［32］。而已有研究表明，GERD与幽门螺杆菌感染相关^{［24，32］}，这或许可以解释为何MS可以降低GERD的发生。

此外，本研究结果表明，SLE、T1DM、AS、银屑病、干燥综合征与GERD之间没有明显的遗传因果关系。一项2016年的回顾性队列研究提示，干燥综合征患者并发GERD的风险增加^［8］。然而，该研究结果可能有偏差，因为该研究中存在一些暴露数据缺失，且没有证据表明对缺失的信息进行填充和校正；其次，该研究中通过质子泵抑制剂的处方来验证GERD的诊断，这也可能是该观察性研究的局限性之一。

本研究具有一定的优势。首先，本研究首次证实了自身免疫性疾病与GERD之间的潜在因果关系，是对之前观察性研究结果的扩充，为GERD的早期筛查、预防和管理提供了新的视角。其次，本研究的结果较为可靠。在不存在多效性的情况下，随机效应IVW法的统计效能高于其他方法，包括加权中位数法和MR Egger法^［33］。而MR-Egger法的结果具有更广泛的置信度，统计学显著性难以呈现，统计效能较为低下，只有在存在水平多效性时，其结果有参考价值^［33］。敏感性分析显示，本研究的结果不存在多效性（MR Egger intercept 法P>0.05），所以较为稳健的随机效应IVW法被用作筛选潜在重要结果的主要方法，加权中位数法和MR Egger法被用作结果的补充。随机效应IVW模型允许工具变量存在异质性，因此AS和T1DM相关的工具变量存在异质性并不会影响随机效应IVW模型对因果关联正确性的判断。RA、白塞病、MS与GERD的3种MR分析的OR值方向一致，进一步保证了研究结果的可信度^［34-38］。此外，使用Phenoscanner V2网站对筛选出的工具变量实施筛查，确保了结果不受混杂因素的影响，8种疾病相关的SNP均未发现与混杂因素相关。

尽管相较于常规观察性研究，MR分析不易受到混杂和反向因果关系的影响，但本研究仍存在一些局限性：①本研究纳入的GWAS数据为欧洲血统，目前缺乏亚洲人群的数据，因此所得结论在我国推广时需要慎重。②由于无法获得GWAS数据库完整的人口统计数据，尽管自身免疫病在女性中比在男性中更普遍，也有特征的发病年龄，但无法进一步对性别和年龄分层分析。③本研究只是基于现有数据的统计分析，只能确定潜在因果关系，其内在的生物学机制需要进一步的实验研究。

综上所述，本研究基于GWAS数据库开展两样本MR分析，从遗传预测的角度证明了RA、白塞病为GERD的危险因素以及MS可能降低GERD的患病风险。这说明适当管理RA、白塞病或许可以下调GERD的发病风险。此外，临床上考虑在RA患者和白塞病患者中实施GERD的常规筛查是合理的。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82303169)