基于网络药理学、分子对接和孟德尔随机化探究重楼皂苷Ⅰ的抗胃癌机制

Mechanism of Polyphyllin Ⅰ in treating gastric cancer based on network pharmacology， molecular docking and Mendelian randomization

摘要

目的 探讨中药活性成分重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌的作用靶点及分子机制，为其临床应用提供理论依据。 方法 基于网络药理学筛选重楼皂苷Ⅰ与胃癌的共有靶点，构建蛋白质互作（PPI）网络并筛选核心靶点；通过GO和KEGG富集分析揭示相关通路机制；利用分子对接验证核心靶点与重楼皂苷Ⅰ的结合活性；采用两样本孟德尔随机化方法分析靶点与胃癌的因果关联。 结果 共筛选出41个重楼皂苷Ⅰ-胃癌的交集靶点，PPI网络分析确定了ESR1、HSP90AA1、NFκB1、MTOR、HDAC1、CDK4、HDAC2、AR、PIK3R1、TLR4共10个核心靶点。GO和KEGG分析显示10个核心靶点主要参与PI3K-Akt信号通路、炎症反应及细胞周期调控。分子对接表明重楼皂苷Ⅰ与10个核心靶点的结合能均低于-5 kcal/mol，结合稳定。MR分析证实TLR4与胃癌发病存在显著因果关联（P_IVW=0.043，OR=1.138）。 结论 重楼皂苷Ⅰ可能通过靶向TLR4、NF-κB1等基因，抑制PI3K-Akt通路活性，从而实现对胃癌的治疗作用。

Abstract

Objective To explore the target and molecular mechanism of Polyphyllin Ⅰ， the active ingredient of traditional Chinese medicine， in the treatment of GC， and provide theoretical basis for its clinical application. Methods Based on network pharmaco⁃logy， the common targets of Polyphyllin Ⅰ and GC were screened， the PPI network was constructed， and the core targets were screened. The relevant pathway mechanism was revealed by GO and KEGG enrichment analysis. Molecular docking was used to verify the binding activity of the core target and Polyphyllin Ⅰ. Two-sample MR analysis was employed to analyze the causal association between the target genes and GC. Results A total of 41 intersection targets of Polyphyllin Ⅰ-GC were screened， 10 core targets including ESR1， HSP90AA1， NFκB1， MTOR， HDAC1， CDK4， HDAC2， AR， PIK3R1， and TLR4 were identified by PPI network analysis. GO and KEGG analysis showed that the 10 core targets were mainly involved in PI3K-Akt signaling pathway， inflammatory response and cell cycle regulation. Molecular docking showed that the binding energy of Polyphyllin Ⅰ to 10 core targets was lower than -5 kcal/mol， and the binding was stable. MR analysis confirmed a significant causal association between TLR4 and GC（P_IVW=0.043， OR=1.138）. Conclusion Polyphyllin Ⅰ may inhibit the activity of PI3K-Akt pathway by targeting TLR4， NF-κB1 and other genes， thus achieving the therapeutic effect on gastric cancer.

Graphical abstract

关键词

重楼皂苷Ⅰ / 胃癌 / 网络药理学 / 分子对接 / 孟德尔随机化 / TLR4 / NF-κB

Key words

Polyphyllin Ⅰ / gastric cancer / network pharmacology / molecular docking / Mendelian randomization / TLR4 / NF-κB

胃癌（gastric cancer， GC）作为常见的消化道恶性肿瘤，原发于胃黏膜上皮^［1］，在世界范围内居恶性肿瘤发病率和死亡率前列。2022年国际癌症研究机构（IARC）的最新统计显示，在全球癌症发病率中胃癌排在第5位，并呈现显著的致死性特征^［2］。流行病学统计显示，我国胃癌相关死亡病例占恶性肿瘤致死总数的第3位^［3］。胃癌的预后较差，由于早期临床症状隐匿，约半数患者在确诊时已进展至晚期^［4］，导致治疗窗口受限，5年生存率不足50%，因此胃癌已成为临床医生与疾控专家关注的重点疾病。

重楼（Rhizoma paridis）来源于百合科植物云南重楼或七叶一枝花的干燥根茎，为中医药体系中的重要药材。中医学认为重楼有清热解毒、凉肝镇惊及消肿止痛等功效，广泛用于痈肿疮毒、外伤疼痛及惊风抽搐的临床治疗。现代药理学研究证实，其富含的皂苷类成分通过多途径发挥抗肿瘤作用，包括但不限于抑制肿瘤细胞增殖、激活细胞凋亡/自噬程序、诱导铁死亡、调控炎症微环境及阻断血管新生等^［5］。其中，重楼皂苷Ⅰ（Polyphyllin Ⅰ）作为中药重楼的特征性单体成分，能够通过干预细胞周期进程及程序性死亡通路展现广谱抗肿瘤效应^［6］，其含量测定已被《中国药典》列为质量控制的核心指标。而在抗胃癌方面，重楼皂苷Ⅰ更是起到了重要作用。刘燕群等^［7］团队的研究发现，重楼皂苷Ⅰ可抑制胃癌HGC-27细胞的上皮-间质转化过程，抑制胃癌细胞迁移；此外，其还能够增加自噬相关基因蛋白的表达，促进胃癌细胞自噬。

网络药理学是一门整合了系统生物学、药理学与生物信息学的交叉学科，能够构建“药物成分-疾病靶点-通路”的多层次网络^［8］，深入探究药物成分的作用机制。分子对接技术利用计算模拟，能够预测小分子药物、天然产物等配体与靶蛋白受体的分子结合模式及亲和力特征。孟德尔随机化（Mendelian randomization， MR）基于孟德尔遗传定律，利用遗传变异产生的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism， SNP）作为工具变量（instrumental variable， IV）来验证暴露与结局因素之间的因果关联性^［9］，有效弥补了传统流行病学研究的相关缺点^［10］。本研究利用网络药理学分析实现靶点筛选和通路预测，分子对接和孟德尔随机化进行验证，以揭示重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌的作用靶点与机制，以期为其临床转化提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 重楼皂苷Ⅰ潜在作用靶点与胃癌相关靶点筛选

从PubChem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获取重楼皂苷Ⅰ的化学结构，Super-PRED数据库（https：//prediction.charite.de/）中获取其Uniprot ID，利用Uniprot网站（http：//www.uniprot.org/）进行标准化转换为基因名，得到重楼皂苷Ⅰ的潜在作用靶点。基于GeneCards（https：//www.Genecards.org/）与OMIM（https：//www.omim.org）数据库，以“Gastric Cancer”为检索词筛选人类基因组范围内胃癌相关靶点，整合两数据库获得的胃癌基因并且去除重复项，得到胃癌相关的疾病靶点。采用JVenn工具（http：//jvenn.toulouse.inra.fr/app/example.html）绘制韦恩图，进一步对药物靶点与疾病靶点取交集分析，确定重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌的潜在作用靶点。

1.2 蛋白质互作（PPI）网络构建与核心靶点筛选

将上述筛选所得共同靶点输入STRING数据库（https：//string-db.org/STRING11.0），设定物种“Homo sapiens”，构建蛋白质互作（PPI）网络。PPI最低互作分数（范围为0~1）设置为0.400，剔除孤立节点。通过Cytoscape 3.10.1软件实现网络拓扑可视化，计算各个节点的度值（Degree）以衡量靶点蛋白的重要性。根据度值排序筛选得出重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌的核心靶点。

1.3 GO功能富集及KEGG通路富集分析

基于DAVID平台（https：//david.ncifcrf.gov/home.jsp）对重楼皂苷Ⅰ与胃癌的交集基因进行基因本体（gene ontology，GO）及京都基因百科全书基因组学（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路富集分析，物种限定为人类“Homo sapiens”，并下载相应的数据文件。通过微生信平台网站（https：//www.bioinformatics.com.cn）完成GO功能富集分析，构建气泡图，揭示重楼皂苷Ⅰ对治疗胃癌潜在的生物过程（biological process，BP）、细胞组成（cellular component，CC）和分子功能（molecular function，MF）。此外，在微生信平台网站选择pathway富集分析，输入基因，进行KEGG通路富集分析并生成气泡图。

1.4 核心靶点与重楼皂苷Ⅰ分子对接验证

根据PPI分析结果，选择核心靶点基因编码的蛋白质作为分子对接蛋白，重楼皂苷Ⅰ作为结合配体，自Pubchem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下载重楼皂苷Ⅰ的分子结构，PDB数据库（http：//www.rcsb.org/）获取靶点蛋白三维晶体结构。利用PyMOL 2.6.0软件完成去水分与配体清除处理，并使用Getbox Plugin插件获取对接参数。之后采用AutoDock软件执行分子对接的模拟，通过结合能评价重楼皂苷Ⅰ分子与胃癌靶点蛋白的结合活性，结合能越低表明对接越稳定^［11］。运用PyMOL与Discovery Studio 2019软件对分子对接结果进行可视化展示。

1.5 两样本MR分析核心靶点与胃癌的因果关联

为探索核心靶点基因与胃癌疾病之间的因果关联，本研究将核心靶点基因作为暴露因素，胃癌发病作为结局因素，进行两样本MR分析。选择满足强工具变量标准（F>10）的SNP作为遗传工具变量，主要使用逆方差加权法（inverse variance weighted， IVW）估计因果效应的大小。分析严格遵循MR三大核心假设：SNP与暴露变量显著关联的相关性假设；SNP独立于潜在混杂因素的独立性假设；SNP仅通过暴露变量影响结局的排他性假设。本研究利用敏感性分析以保证MR结果的稳健性：使用Cochran's Q检验评估结果的异质性^［12］，并根据MR-Egger回归截距检验估计是否具有方向多效性，使用MR-PRESSO检验评估和校正水平多效性。然后使用留一法（leave-one-out）评估MR分析是否因单一SNP驱动而产生偏倚^［13］。MR分析均在R软件（4.4.2版本）中基于“TwoSampleMR”包（0.6.8版本）完成。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 重楼皂苷Ⅰ与胃癌潜在作用靶点筛选结果

本研究选取重楼皂苷Ⅰ（PubChem CID11018329， CAS No. 50773-41-6）作为目标成分进行网络药理相关的研究预测分析，得到重楼皂苷Ⅰ治疗疾病的相关作用靶点134个。以“Gastric Cancer”为关键词，通过GeneCards数据库获得22 330个疾病相关靶点，以Relevance score >20为标准筛选获得1 177个相关基因；通过OMIM数据库获得56个胃癌疾病相关靶点。将两数据库的结果合并去重后，最终筛选出胃癌疾病相关靶点共1 218个。运用JVenn软件作图，得到重楼皂苷Ⅰ作用靶点与胃癌疾病靶点交集基因共41个（见图1）。

2.2 PPI网络图构建及核心靶点筛选结果

通过STRING 11.5网站，将最低必要交互分数阈值设定为0.400，以此构建PPI网络：网络中共有节点41个，231条边，平均节点度数11.3，平均局部聚类系数0.586，预期边数107，PPI富集P<1.0×10^-16。重楼皂苷Ⅰ与胃癌交集靶点的PPI网络图由Cytoscape 3.10.1软件生成，交集靶点节点数为41，边数为231。计算Degree值并进行排序，排名前10的靶点为：ESR1、HSP90AA1、NFκB1、MTOR、HDAC1、CDK4、HDAC2、AR、PIK3R1、TLR4。根据上述结果，预测该10个靶点为重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌的核心靶点（见图2）。

2.3 GO和KEGG富集分析结果

重楼皂苷Ⅰ抗胃癌作用靶点的GO功能富集分析结果显示：共获得163个生物过程，包括染色质重塑、基因表达的正调控、胰岛素样生长因子受体信号通路、RNA聚合酶Ⅱ转录正调控、阳性调节细胞群增殖、对外源性刺激的反应、DNA转录模板阳性调控、RNA聚合酶Ⅱ转录正调控、有丝分裂细胞周期G1/S过渡、细胞迁移的正调控等；细胞成分共33个，主要包括细胞质、核质、细胞核、含蛋白复合物、染色质、细胞溶质、受体复合物、染色体端粒区、转录调节复合体、细胞质的核周区域等；分子功能共99个，包括ATP结合、酶结合、蛋白激酶活性、p53活性、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性、染色质结合、组蛋白H3Y41激酶活性、组蛋白H2AXY142激酶活性、蛋白结合、核受体活性等（见图3）。

重楼皂苷Ⅰ抗胃癌作用靶点的KEGG通路富集分析结果显示：共存在98条潜在通路，富集最显著的20条通路为癌症中的通路、前列腺癌、PI3K-Akt信号通路、人乳头瘤病毒感染、化学致癌-受体激活、慢性髓性白血病、病毒致癌作用、小细胞肺癌、细胞衰老、人类巨细胞病毒感染、乙型肝炎、癌症中的MiCRoRNA、胶质瘤、EB病毒感染、麻疹、雌激素信号通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化、人类免疫缺陷病毒Ⅰ型感染、脂质和动脉粥样硬化、细胞周期等通路（见图4）。

2.4 重楼皂苷Ⅰ与核心靶点分子对接结果

重楼皂苷Ⅰ与核心靶点蛋白ESR1、HSP90AA1、NFκB1、MTOR、HDAC1、CDK4、HDAC2、AR、PIK3R1、TLR4的分子对接结合能由低至高的排序结果见表1。一般来说，结合能<-5 kcal/mol代表结合活性良好，结合能越低则对接越稳定。重楼皂苷Ⅰ与10个核心靶点的结合能均<-5 kcal/mol，意味着分子对接稳定。其中结合最稳定的为HDAC1，其与重楼皂苷Ⅰ的结合能为-9.7 kcal/mol。重楼皂苷Ⅰ与核心靶点的分子对接可视化呈现见图5。

2.5 两样本MR分析结果

MR分析的暴露因素—核心靶点基因的全基因组关联分析（genome wide association study， GWAS）数据来自eQTLGen数据库（https：//eqtlgen.org/cis-eqtls. html），从该数据库中提取到其中8个核心靶点的相关信息（见表2）。结局因素—胃癌的GWAS数据来自Finngen数据库（https：//www.Finngen.fi/en）R12版本，样本量包括381 045例欧洲个体，其中有2 296例胃癌病例与378 749例对照。为筛选出合适的SNPs作为工具变量研究暴露与结局之间的因果关系，将显著性水平阈值设置为P<5×10^-8，采用R²<0.01、窗口大小为10 000 kb的连锁不平衡（linkage disequilibrium， LD）检验以确保每个工具变量的独立性。MR分析结果显示：在8个核心靶点中，TLR4与胃癌发生的因果关系有统计学意义（P_IVW=0.043<0.05，OR=1.138，95%CI 1.004~1.291），敏感性分析表明不存在异质性与多效性（P>0.05，见表3）。而其他核心靶点与胃癌发生的因果关系尚无统计学意义。该结果表明靶点TLR4与胃癌发生存在正向因果关联，抑制该靶点的表达或功能可能有助于降低胃癌发生风险。

3 讨论

重楼作为具有2 000年临床实践史的传统抗肿瘤中药，其核心活性成分重楼皂苷Ⅰ的抗胃癌机制亟待系统阐释。因此，本研究通过网络药理学方法解析了重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌的多靶点作用机制，利用分子对接技术及孟德尔随机化分析验证了这些靶点和机制的有效性。本研究共筛选出41个重楼皂苷Ⅰ-胃癌作用靶点，经蛋白质互作网络（PPI）分析确定ESR1、TLR4、NF-κB1等10个度值较高的核心靶点。其中，雌激素受体1（ESR1）作为一种类固醇受体^［14］，起到介导雌激素信号的作用，ESR1与雌激素结合后通过非基因组信号传导激活PI3K/Akt通路，促进下游Akt磷酸化，进一步调控细胞迁移相关分子而增强胃癌细胞的侵袭能力^［15］。Toll样受体4（TLR4）能够识别病原体相关分子模式，激活相关免疫和炎症反应。有研究显示，TLR4过表达经由NF-κB1介导胃癌细胞免疫逃逸和腹膜转移^［16］。核因子-κB1（NF-κB1）作为关键转录调控因子，通过调控IL-6、TNF-α等炎症介质及上调VEGF促血管生成作用，参与炎症、免疫反应，加速胃癌发展^［17］。它可以被TLR4诱导活化而促进慢性胃炎-胃癌转化，加快胃癌细胞的生长和增殖^［18］。

本研究通过GO功能和KEGG通路富集分析进一步揭示：重楼皂苷Ⅰ主要对ATP结合和蛋白激酶活性等生物功能进行干预，其治疗胃癌的机制显著富集于PI3K-Akt等信号通路。而现有研究显示，在胃癌细胞血管生成、肿瘤细胞迁移、侵袭等恶性进程中，PI3K-Akt信号通路占据重要地位^［19］。本研究的分子对接结果验证了上述核心靶点与重楼皂苷Ⅰ有着良好的结合活性。两样本MR分析结果显示TLR4靶点与胃癌发病具有显著因果关联（P_IVW=0.043<0.05，OR=1.138，95%CI 1.004~1.291），若抑制该靶点的结合能够降低胃癌发生风险。MR分析结果表明TLR4是重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌的核心靶点，这也进一步验证了网络药理学相关结果。

根据上述结果，本研究推测重楼皂苷Ⅰ通过与TLR4、NF-κB1靶点结合，抑制PI3K-Akt信号通路激活，从而阻断胃癌发展进程，实现治疗作用。已有研究表明，重楼皂苷Ⅰ靶向与TLR4结合，抑制PI3K/Akt通路的后续激活，阻断IKKα/β磷酸化及NF-κB1核转位，下调IL-6、TNF-α、COX-2等促炎因子表达，减轻炎症微环境对肿瘤的促进作用^［20］。同时，重楼皂苷Ⅰ能够直接结合PI3K催化亚基，抑制PI3K磷酸化，PI3K/Akt通路受阻，其介导的VEGF和MMP-9表达显著减少，由此抑制胃癌细胞的血管新生与细胞迁移能力。

综上所述，本研究通过网络药理学、分子对接和MR分析揭示了重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌的潜在靶点和重要通路，研究发现重楼皂苷Ⅰ是通过多靶点、多通路发挥对胃癌的治疗作用，结果显示其可能通过与TLR4、NF-κB1靶点结合，抑制PI3K-Akt信号通路来减缓胃癌发生发展。研究结果还显示，其核心通路主要涉及ESR1、HSP90AA1、NFκB1、MTOR、HDAC1、CDK4、HDAC2、AR、PIK3R1、TLR4靶点及癌症中的通路、前列腺癌、PI3K-Akt信号通路等，因此推测这些通路可能是重楼皂苷Ⅰ抗胃癌机制的重点。本研究分析发现，重楼皂苷Ⅰ可能通过靶向TLR4、NF-κB1等基因，抑制PI3K-Akt通路活性，逆转相关蛋白的异常表达，从而实现对胃癌的治疗作用。该结果为重楼皂苷Ⅰ在胃癌治疗中的临床应用提供了理论支撑，也为后续的基础研究提供了参考。此外，在本研究中，重楼皂苷Ⅰ治疗胃癌作用的KEGG通路富集分析结果表明，重楼皂苷Ⅰ与ESR1、HSP90AA1等靶点以及前列腺癌相关通路有着密切联系，提示该成分可能具有跨癌种治疗潜力，为未来机制探索及转化医学研究提供创新方向。

然而，本研究也存在一定的局限性：KEGG通路富集分析涉及了多个通路（如前列腺癌通路），但未深入探讨这些通路在胃癌中发挥的特异性机制，可能遗漏潜在协同靶点。此外，MR分析使用的是欧洲人群的GWAS数据，种族队列缺少多样性，限制了TLR4靶点与胃癌存在因果关联结论的跨人群推广性。在未来，希望进行更多体外细胞实验和体内动物模型，进一步验证重楼皂苷Ⅰ对TLR4/PI3K-Akt通路的抑制作用；将MR分析的样本人群扩展至东亚人群队列（尤其我国人群），以验证相关靶点基因的因果关联普适性；基于核心靶点筛选结果与KEGG富集提示的相关通路，今后研究方向可以聚焦于重楼皂苷Ⅰ在乳腺癌、前列腺癌等癌种中发挥的通路作用，进一步挖掘潜在的跨癌种协同治疗靶点。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82374539)

江苏省中医药科技发展计划重点项目(ZD202214)

江苏省中医药领军人才培养对象项目(SLJ0327)

南京中医药大学胃癌临床专病研究院项目(LCZBYJYZZ2024-001)