中药巴戟天化学成分药理作用及其临床应用的研究进展

摘要

<正>巴戟天（Morinda officinalis How）为茜草科（Rubiaceae）多年生藤本植物，主产于我国广东、广西、福建等岭南地区^[1]。作为传统补肾要药，其药用价值研究历经3个重要发展阶段。经验累积阶段，《神农本草经》首载其“主大风邪气，阴痿不起；强筋骨，安五脏”的功效。《本草纲目》进一步补充其“治脚气，补血海”的作用，奠定了临床应用基础。至20世纪中后期，随着色谱分离技术和光谱分析方法的突破，研究者相继从巴戟天中分离鉴定出蒽醌类、环烯醚萜类、特征性寡糖等活性成分^[2]，这些发现不仅阐明其“补肾阳、强筋骨”功效的物质基础，更推动其应用从传统补益领域拓展至阿尔茨海默病、抑郁症等神经精神疾病的现代治疗领域^[3]。当前研究已进入机制与临床验证阶段，通过调控脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）信号通路改善神经元可塑性（逃避潜伏期缩短42%）^[4]；基于循证医学的Ⅲ期临床试验（n=440）显示，其寡糖制剂治疗轻中度抑郁症的有效率达82.6%，且胃肠道不良反应发生率显著低于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）(12.3%vs 34.7%)^[5]。本文通过整合植物化学、分子药理学和临床医学等多学科证据，系统构建巴戟天“化学成分-作用靶点-临床疗效”的关联体系，为这一传统中药的现代化开发提供理论依据。

关键词

巴戟天 / 蒽醌类化合物 / 环烯醚萜 / 阿尔茨海默病 / 抑郁症 / 冠心病 / 骨代谢调节

巴戟天（Morinda officinalis How）为茜草科（Rubiaceae）多年生藤本植物，主产于我国广东、广西、福建等岭南地区^［1］。作为传统补肾要药，其药用价值研究历经3个重要发展阶段。经验累积阶段，《神农本草经》首载其“主大风邪气，阴痿不起；强筋骨，安五脏”的功效。《本草纲目》进一步补充其“治脚气，补血海”的作用，奠定了临床应用基础。至20世纪中后期，随着色谱分离技术和光谱分析方法的突破，研究者相继从巴戟天中分离鉴定出蒽醌类、环烯醚萜类、特征性寡糖等活性成分^［2］，这些发现不仅阐明其“补肾阳、强筋骨”功效的物质基础，更推动其应用从传统补益领域拓展至阿尔茨海默病、抑郁症等神经精神疾病的现代治疗领域^［3］。当前研究已进入机制与临床验证阶段，通过调控脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）信号通路改善神经元可塑性（逃避潜伏期缩短42%）^［4］；基于循证医学的Ⅲ期临床试验（n=440）显示，其寡糖制剂治疗轻中度抑郁症的有效率达82.6%，且胃肠道不良反应发生率显著低于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs）（12.3% vs 34.7%）^［5］。本文通过整合植物化学、分子药理学和临床医学等多学科证据，系统构建巴戟天“化学成分-作用靶点-临床疗效”的关联体系，为这一传统中药的现代化开发提供理论依据。

1 巴戟天的化学成分

近年来，巴戟天的植物化学研究在分离技术和结构鉴定方面取得显著进展。通过现代分析技术的应用，研究者已系统阐明其主要的活性成分^［6］。明确巴戟天的化学物质基础，是理解其多元药理作用的起点。该药材成分组成复杂多样，且炮制过程可显著改变各组分的比例乃至生成新成分，这一特性为临床精准应用提供了重要的化学依据。

1.1 特征性成分

巴戟天的化学多样性（糖类、蒽醌、环烯醚萜等）是其发挥多药理活性和“异病同治”的物质基础。其根部主要含有糖类、蒽醌类和环烯醚萜类等活性成分。其中，糖类成分含量最高（10%~25%），包括已鉴定的19种巴戟天寡糖，菊粉型六（DP=6）到二十糖（DP=20）等15种为新发现成分^［7］。蒽醌类以rubiadin-1-甲基醚（rubiadin-1-methyl ether，0.05%~0.3%）为代表，具有显著抗炎活性（IC₅₀=3.2 μmol/L）^［8］。环烯醚萜类包括水晶兰苷（monotropein，0.12%~0.58%）、车叶草苷酸（asperulosidic acid）等6种晶体结构明确的成分^［9］。

1.2 炮制化学和新型成分

不同炮制方法对巴戟天的化学成分有显著影响。盐制巴戟天能使其水晶兰苷含量提升40.6%^［10］；而诸如蒸制、发酵等炮制工艺则可能催化糖类降解或聚合反应，产生新成分^［2］。Wang等^［11］首次分离蒽醌-三萜杂合体，通过UPLC-Q-TOF-MS鉴定出49种新次级代谢产物^［9］；Zhai等^［12］从某产地样品中分离出新型萘甲酸衍生物；随后，Luo等^［13］从另一产地样品中也分离出了类似活性成分。这些研究成果不仅完善了巴戟天的药效物质基础理论，更为其质量控制标准制定提供了科学依据。特别是多维色谱联用技术的应用^［14］，显著提高了复杂成分的分离鉴定效率，为后续研究奠定了方法学基础。

综上所述，巴戟天丰富的化学成分，特别是炮制后活性成分的动态变化，为其后续多途径、多靶点的药理作用提供了坚实的物质基础。

2 巴戟天的药理作用与临床应用

2.1 对认知功能的改善作用

近年研究表明，巴戟天通过“神经递质-氧化应激-能量代谢”多维网络改善阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）认知功能，且炮制后增效，体现了“传统智慧与现代科学的结合”，其作用机制主要包括以下方面：在神经递质调节方面，巴戟天可显著提升海马区胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性，增加儿茶酚胺类神经递质含量，同时降低抑制性神经递质5-羟色胺（5-HT）^［15］。在抗氧化与能量代谢方面，巴戟天能提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低海马区丙二醛（MDA）含量，并增强ATP生成^{［15，16］}，有效改善AD模型的氧化应激损伤和能量代谢障碍。特别值得注意的是，炮制工艺显著影响巴戟天的药效强度。盐制巴戟天的多项指标优于生品，其Morris水迷宫逃避潜伏期缩短幅度大于生品组，新物体识别指数提高幅度大于生品组^［17］，盐制巴戟天减少Aβ1-42沉积的效果也显著强于生品^［18］。这一发现极具价值，它不仅证实了盐制增强生物利用度的传统炮制目的，更提示临床治疗AD应优先考虑盐制品，为中药炮制学的现代应用提供了实证范例。巴戟天寡糖组分表现出独特优势，在200 mg/kg剂量下可使ChAT活性显著提高^［19］，提示其对胆碱能系统功能具有特异性调节作用。巴戟天寡糖在改善胆碱能系统功能和减少Aβ1-42沉积方面效果突出，这为其临床应用提供了重要的实验依据。因此，巴戟天对AD的保护作用并非单一通路，而是一个协同网络，完美体现了中药系统干预复杂疾病的整体思维特点。未来研究应进一步阐明各活性成分的协同作用机制，并开展更大规模的临床验证。

2.2 抗抑郁作用

抑郁症作为全球范围内重要的公共卫生问题，其高发病率和高致残性特征给患者家庭及社会带来巨大负担^［20］。巴戟天及其活性成分在抑郁症治疗中展现出多靶点调控特性，其作用机制主要涉及“肠-脑轴”调控和神经可塑性调节两个方面。巴戟天通过独特的“肠-脑轴”调控和神经可塑性改善机制，提供了与传统西药作用路径迥异、且胃肠道副作用更低的替代治疗方案。多项研究证实巴戟天寡糖能显著改善抑郁模型小鼠的肠道菌群失调^［21］，并通过增加肠道微生物群中5-羟色胺前体物质5-HTP的生成来缓解抑郁症状^［22］。特别值得注意的是，其抗抑郁效应具有显著的给药途径依赖性，巴戟天水提醇沉物仅通过口服给药（灌胃）发挥抗抑郁作用，而腹腔注射则无效^［23］，该现象强烈提示，巴戟天的抗抑郁效应高度依赖于肠道菌群的代谢转化，这为“口服起效”的传统用药方式提供了关键科学支撑，并揭示了其与SSRIs根本不同的作用起源。在神经可塑性调节方面，徐德峰团队^［24］采用复合应激法（夹尾+束缚+昼夜节律紊乱）建立抑郁模型，首次证实巴戟天寡糖可通过激活神经营养因子（NTs）信号通路产生抗抑郁效应。Xu等^［25］进一步通过前额叶皮质蛋白组学分析发现，巴戟天寡糖能特异性激活内侧前额叶皮层（mPFC）的BDNF/GSK-3β/β-catenin信号轴，显著提高该脑区BDNF表达水平，从分子水平阐释了其改善神经可塑性的作用机制。

巴戟天寡糖在抑郁症治疗领域展现出独特优势。多项随机对照试验证实，经8周治疗，巴戟天寡糖胶囊可使轻中度抑郁症患者的汉密尔顿抑郁量表评分显著降低^［5］，其疗效与氟西汀的改善程度相当（P>0.05），而胃肠道不良反应发生率显著低于传统抗抑郁药物（P<0.05）^［26］。低胃肠道副作用的特征，使其特别适合长期用药及对SSRIs不耐受的患者，凸显了其临床差异化优势。特别值得注意的是，在肾阳虚证型抑郁症患者中，巴戟天寡糖的有效率较常规治疗更为显著^［27］，这一发现为中医药辨证论治理论提供了现代科学依据。临床研究数据显示，该药物不仅能有效缓解抑郁症状，其良好的安全性特征也为长期用药提供了保障。目前，巴戟天寡糖已被纳入中国抑郁障碍防治指南推荐用药，其“多靶点、低毒副”的特点为抑郁症患者提供了新的治疗选择。未来研究应进一步探索其最佳用药方案及对不同中医证型的疗效差异，以更好地服务于临床实践。

2.3 对心血管的保护作用

冠心病作为一种典型的心身疾病，不仅表现为心血管系统的器质性病变，还常伴随抑郁、焦虑等心理障碍^［28］。巴戟天在心血管保护方面具有多靶点调控作用，其保护机制主要包括抗心肌衰老、缺血再灌注损伤保护和激素缺乏状态下的心肌保护3个方面。在抗心肌衰老方面，张丽娜等^［29］通过D-半乳糖诱导的心肌细胞衰老模型证实，巴戟天水提物可通过调控肌球蛋白重链亚型（α-MHC/β-MHC）的表达比值来显著改善衰老心肌细胞的收缩功能，具体表现为使α-MHC表达增加，同时将β-MHC表达降低。在缺血再灌注损伤保护方面，多项研究揭示了巴戟天的多途径保护机制。巴戟天醇提取物可通过能量代谢使离体心脏ATP含量提升，同时降低炎症因子TNF-α表达^［30］；通过上调血管内皮生长因子（VEGF）表达，显著增加心肌毛细血管密度，促进血管新生^［31］；正丁醇提取物可上调Bcl-2表达，下调Bax表达，使心肌细胞凋亡率降低^［32］；通过抑制钙超载和增强SOD活性减轻氧化损伤^{［33，34］}。特别值得注意的是，巴戟天寡糖组分在特殊生理状态下的心肌保护作用。在去卵巢大鼠模型中，巴戟天寡糖可通过改善心肌能量代谢，增强抗氧化能力，维持钙稳态对缺血再灌注损伤产生交叉保护效应^［35］。

临床研究表明，中医药在冠心病治疗中展现出独特优势。李娜等^［36］研究者采用益肾健脾化瘀通络汤治疗冠心病微血管病变，结果显示该方剂能显著改善患者临床症状和内皮功能，有效提高冠状动脉微循环水平。张玉杰^［37］的研究证实益气活血方对冠心病心绞痛具有显著治疗效果。牛铁等^［38］和覃松柏等^［39］开展的临床研究分别纳入126例和224例患者，结果一致显示补肾益气活血方治疗冠心病心绞痛疗效确切且安全性良好。然而现有临床试验样本量普遍偏小，多数研究纳入病例数不足200例，这在一定程度上限制了研究结论的可靠性。未来需要开展更大规模的多中心临床研究，以进一步验证中医药治疗冠心病的临床价值，并为制定规范化治疗方案提供更充分的循证医学证据。

2.4 抗炎与抗氧化作用

近年研究发现，巴戟天活性成分在抗炎和抗氧化方面表现出显著的协同效应，其作用机制涉及多靶点调控和跨组织保护特性。关于抗炎作用的研究证实，环烯醚萜苷类成分可显著降低胶原诱导性关节炎模型大鼠的关节炎指数^［40］，其机制是通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信号通路，使促炎因子IL-6分泌减少^［41］；巴戟天寡糖在子宫缺血再灌注损伤模型中表现出双向调节作用，可使TNF-α水平降低，同时上调抗炎因子IL-10表达^［42］；在抗氧化作用方面：酸性多糖（APMO）表现出强效自由基清除能力，其对DPPH自由基的清除率（IC₅₀=12.3 μg/mL）显著优于阳性对照维生素C（IC₅₀=28.7 μg/mL）^［43］；研究表明，巴戟天还能通过提升海马区SOD活性来显著改善AD模型认知功能^［44］；此外，其优化能量代谢的作用表现为使血清乳酸水平降低，同时肝糖原储备增加^［45］。

2.5 对骨代谢的调节作用

研究表明，巴戟天在骨质疏松防治方面具有多成分、多通路协同作用的特点。其活性成分（多糖、蒽醌及环烯醚萜类等）通过调控“骨形成-骨吸收”平衡发挥系统性保护作用。巴戟天多糖（MOP）可显著增加骨质疏松小鼠的骨形成指标：增加皮质骨厚度，扩大矿化骨面积，提升成骨细胞数量；同时抑制骨吸收：减少破骨细胞数量，降低TRAP阳性细胞密度^［46］。其抗炎和抗氧化作用可显著降低骨组织MDA含量，提升SOD活性，抑制NF-κB通路活化，降低IL-6等促炎因子分泌^［47］。这些发现表明，巴戟天通过促进成骨、抑制破骨、减轻炎症与氧化应激的多重机制，共同协调骨代谢稳态，为其治疗骨质疏松提供了坚实的药理学依据。

3 安全性评价

尽管巴戟天临床应用历史悠久，其安全性仍需通过现代毒理学方法系统评估。赵曼曼等^［48］在巴戟天寡糖的幼龄SD大鼠重复给药毒性试验（为期6周）中未观察到毒性反应，500 mg/kg（相当于临床拟用剂量的50倍）为安全剂量，表明其对青少年群体具有较高的安全性。然而，现有研究多集中于短期毒性观察，缺乏长期用药的毒性评估数据，特别是对生殖系统、免疫系统等潜在影响的深入研究仍显不足。此外，不同年龄段和特殊生理状态人群的毒性反应差异尚未明确，这为巴戟天的全面安全性评价留下了重要空白。

4 名医经验与用药规律

多位中医学家基于丰富临床经验，深入探讨了巴戟天在不同病证中的应用价值及其作用机制。杨才佳等^［49］总结了仝小林院士运用“态靶辨治”理论和“脏腑风湿”学说，将巴戟天作为温补肾阳的要药，在老年哮喘治疗的有效率高达82%；武梦依等^［50］整理了仝小林院士从肾辨治抑郁症的医案，其临床常以巴戟天配伍淫羊藿等药物，通过补益肾阳、壮命门之火，达到消散阴霾、解除忧郁的效果。张侠福^［51］在总结朱良春治疗慢性疲劳综合征的验案中指出，朱老秉持“阳生阴长”的治疗理念，强调以培补肾阳为主、滋肾为辅，临床常以巴戟天配伍党参、黄芪等药物，实现益气培本、温补脾肾的协同效应。徐健儿^［52］报道了周仲瑛在高血压病诊治中独辟蹊径，在治疗肾阳虚型更年期高血压时，运用巴戟天温补肝肾取得显著疗效。此外，对于肾虚阳痿的治疗，顾锡镇^［53］总结周仲瑛治疗阳痿的经验，认为其病机关键在于命门火衰、精气虚冷，故以巴戟天温肾壮阳、填精补髓，临床效果良好。李振怡等^［54］和杨霞等^［55］分别总结了国医大师李济仁运用巴戟天配伍肉苁蓉的经验，指出此药对既强筋骨又安五脏，使脾肾得养，实现筋壮骨健的治疗目标。上述名医应用巴戟天的宝贵经验，不仅体现了中医药理论的精髓，也为本文所述的现代药理机制和临床应用提供了传统的理论支撑和创新的用药思路。

5 总结与展望

巴戟天作为传统补肾要药，其活性成分蒽醌类、环烯醚萜类及多糖等，通过调控OPG/RANKL、Wnt/β-catenin等通路，科学诠释了“肾主骨”理论的现代内涵，并展现出神经保护、骨代谢调节及心血管保护等多重药理活性。当前临床试验已初步证实其在抑郁症、冠心病等疾病中的疗效，为中药“异病同治”提供了范例。然而，其生物利用度、标准化制备等瓶颈仍需突破。在中医药国际化背景下，通过多学科交叉深化巴戟天研究，不仅可促进资源可持续利用，更能为循证医学提供高质量证据，推动传统中药的现代化转型。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82360875)

广西科技基地和人才专项项目(桂科AD22035168)