儿童高同型半胱氨酸血症（经典型）并发脑梗死1例

摘要

<正>高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,HHcy）是一种常见的代谢异常疾病，病因复杂，不同患儿的疾病严重程度和诊断年龄差异很大，早诊断早治疗可以使部分患儿获得较好的疗效^[1]。血液中的Hcy浓度长期高于正常可导致血管闭塞及血栓形成，HHcy已成为动脉粥样硬化性脑梗死发生和复发的独立危险因素^[2]，目前对于HHcy引起儿童脑梗死的相关临床报道少见，且缺乏相关专家共识。本文就我科1例高同型半胱氨酸血症（经典型）进行整理分析，以提醒临床医生在面对有脑梗死表现的患儿时高度警惕该病的可能性，并进一步明确诊断，积极采取治疗措施，以减少不良预后的发生。

Graphical abstract

关键词

高同型半胱氨酸血症 / 脑梗死 / 生化代谢 / 基因检测 / 维生素B6 / 高血压

高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是一种常见的代谢异常疾病，病因复杂，不同患儿的疾病严重程度和诊断年龄差异很大，早诊断早治疗可以使部分患儿获得较好的疗效^［1］。血液中的Hcy浓度长期高于正常可导致血管闭塞及血栓形成，HHcy已成为动脉粥样硬化性脑梗死发生和复发的独立危险因素^［2］，目前对于HHcy引起儿童脑梗死的相关临床报道少见，且缺乏相关专家共识。本文就我科1例高同型半胱氨酸血症（经典型）进行整理分析，以提醒临床医生在面对有脑梗死表现的患儿时高度警惕该病的可能性，并进一步明确诊断，积极采取治疗措施，以减少不良预后的发生。

1 临床资料

1.1 病史

患儿，13岁（2021年）青春期男孩。因“发现血压升高1月，右侧肢体不协调10余天”于2021年12月17日入院。起病急，病程长，病情不稳定。患儿病初因右侧肩部抖动、不适就诊于当地医院，监测血压最高达160/95 mmHg，口服降压药效果差；入院前10 d出现右侧肢体动作不协调，表现为握筷、写字动作笨拙，行走不稳，需人搀扶，伴有语言不利；外院做头颅CT示“左侧半卵圆中心及胼胝体低密度灶”。病程中患儿精神食欲差，无发热、头痛、头晕，无胸痛，尿便正常。既往史：患儿8岁时（2016年）家属发现其脊柱侧弯，未予治疗，12~13岁脊柱侧凸、后凸显著；患儿10岁因“视物不清”于外院眼科就诊，明确诊断“双眼晶状体完全脱位、双眼上睑下垂”，同年行“右眼玻璃体切除+晶体切除+瞳孔成形+悬吊式人工晶体植入”；患儿11岁行“左眼晶体切除+前部玻璃体切除+悬吊式人工晶体植入”，未定期监测视力、眼底；生后抬头、坐、爬、站立、行走同同龄儿童；5岁后患儿运动欠佳，下蹲、单足跳等需搀扶；语言流利；平素学习能力落后。家族史：父母非近亲婚配，其父亲视力差，余未发现异常；患儿哥哥身体健康。

1.2 体格检查

血压168/87 mmHg，神志清楚，精神差，右侧瞳孔形态不规则，对光反射迟钝，左侧瞳孔约2.5 mm，对光反射灵敏，双侧额纹及鼻唇沟对称，伸舌居中，全身皮肤未见皮疹，眼睑下斜，咽无充血，双侧扁桃体无肿大，双肺呼吸音粗，呼吸音对称，双肺未闻及明显杂音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹部触诊软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，拇指症、腕指征阴性，四肢细长，指骨细长伴掌指关节过伸（见图1），脊柱侧弯（见图2），四肢肌力及肌张力正常，病理征未引出。

1.3 实验室及辅助检查

血常规：白细胞4.7×10⁹/L，血红蛋白123.0 g/L，血小板325.0×10⁹/L，淋巴细胞百分比0.423，中性粒细胞百分比0.516，CRP 1.44 mg/L；高血压三项：血管紧张素Ⅱ 80.93 pg/mL，醛固酮69.33 pg/mL，肾素浓度116.98 pg/mL（正常范围：0~30 pg/mL）；肝肾功、电解质、血糖未见明显异常；乳酸3.15 mmol/L（正常范围：0.6~2.2 mmol/L），血清同型半胱氨酸329.5 μmol/L（正常范围：5~15 μmol/L）；BNP正常；尿常规：尿酮体弱阳性，尿蛋白微量，尿血红蛋白1+。

遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析未见异常，尿有机酸检测未见异常。

肝、胆、胰、脾、双肾彩超未见明显异常；心脏彩超：升主动脉仅见起始段显示，显示部分未见明显异常，主动脉弓部未见明显异常；室壁运动尚协调，二、三尖瓣反流（轻），主动脉瓣反流（轻）。

胸片：胸椎侧弯，胸廓畸形，双肺纹理略增重。

头颅MRI提示：左侧大脑半球、胼胝体膝部多发脑梗死灶（见图3）。

1.4 遗传代谢病基因检测

通过采集患儿及其父母外周血对疾病相关基因进行测序分析，发现该样本分析到胱硫醚-β-合酶（CBS）基因有2个杂合突变。第一个为在949号核苷酸由腺嘌呤A变为鸟嘌呤G（c.949A>G）的杂合突变（见图4），导致第317号氨基酸由精氨酸变为甘氨酸（p.R317G），该变异初步判定为疑似致病性变异，预测为潜在有害。文献数据库已有该位点隐性遗传的病例报道，变异标签为致病突变（DM），经家系验证分析，患儿父亲该位点无变异，患儿母亲该位点杂合变异。第二个为在982号核苷酸由鸟嘌呤G变为胞嘧啶C（c.982G>C）的杂合突变（见图4），导致第328号氨基酸由天冬氨酸变为组氨酸（p.D328H），该变异初步判定为临床意义未明，预测为有害。文献数据库未检测到该位点的相关性报道，进一步预测突变后蛋白三维结构^［3-6］整体构造（见图5）和局部构造图（见图6），明确该突变对于结构的影响。该预测图中328位天冬氨酸变为组氨酸后，由野生型变为了突变型，经家系验证分析，患儿父亲该位点杂合变异，患儿母亲该位点无变异。

1.5 临床诊断

高同型半胱氨酸血症（经典型）、脑梗死、儿童高血压、脊柱畸形。

1.6 治疗及随访

该患儿入院后给予口服苯磺酸氨氯地平片5 mg/d降血压；口服阿司匹林肠溶片100 mg/d、皮下注射低分子肝素钙4 000 IU/d抗凝；口服叶酸片5 mg/d，维生素B6片200 mg/d，甲钴胺片1 mg/d。治疗2周后，患儿精神状态明显好转，血压降至115/78 mmHg，右侧肢体动作协调，右侧下肢肌力恢复到4级，能自行行走，走路时轻度跛行，语言流利。复查患者血清乳酸降至2.15 mmol/L，血清同型半胱氨酸降至21.5 μmol/L，其余生化检测无明显异常。住院治疗3周好转出院。出院后规律服用维生素B6片、叶酸片、甲钴胺片治疗，出院后于我科门诊定期随诊，出院2月后复查头颅MRI示左侧半卵圆中心梗死灶消失，患者一般状态佳，血压控制良好，血清乳酸及同型半胱氨酸保持在正常水平。

2 讨论

高同型半胱氨酸血症（HHcy）是以血液同型半胱氨酸（Hcy）水平升高为特征的代谢性疾病^［7］，发病率逐年升高，从1990年的22.7%上升至2023年的37.2%^［8］。高同型半胱氨酸血症分为轻型（15~30 μmol/L）、中间型（31~100 μmol/L）和重型（>100 μmol/L）^［9］，严重病例很少见。HHcy通常是由影响Hcy代谢的基因突变引起的^［10］，持续HHcy可能影响包括神经系统、眼部、肾脏、骨骼等多个器官系统，临床表现无特异性，致残及致死率很高^［11-14］。

高同型半胱氨酸血症病因复杂，包括遗传性和非遗传性两大类。Hcy是一种源自蛋氨酸（Met）代谢的非必需氨基酸，通过转硫机制参与涉及Met和半胱氨酸（Cy）的复杂循环，这些途径中的CBS缺乏、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变^［15］、蛋氨酸合酶（MS）基因突变和钴胺素代谢的先天性缺陷等可导致HHcy。其中CBS为该循环中重要的酶，CBS突变类型与患儿不同的临床表型有重要关系。迄今为止，已记录超过191个CBS突变^［16］。其中，大约87%是错义突变。对于复合杂合子，很难建立明确的基因型/表型相关性^［17］。然而，对于纯合状态中常见的一些突变，存在公认的基因型/表型相关性。全球报道最常见的两种突变是p.G307S（31%）和p.I278T（24%）^［16］。c.919G>A（p.G307S）突变在爱尔兰和澳大利亚常见^［17］，c.572C>T（p.T191M）常见于西班牙、葡萄牙和南美洲人，c.1006C>T（p.R336C）见于卡塔尔人群中，当以纯合子状态遗传时，都会导致严重的吡哆醇无反应形式的疾病。相比之下，c.833T>C（p.I278T）已在许多欧洲人群和可能具有欧洲血统的其他地区患者中检测到，当纯合子时，c.833T>C的纯合子可能没有症状，也可能会导致轻度吡哆醇反应型CBS缺乏症。一些非遗传性因素也可导致HHcy，如长期不良生活方式（例如喝咖啡）、慢性胃肠疾病、肾病、恶性肿瘤、糖尿病、甲状腺功能减退症和某些损害同型半胱氨酸代谢的药物（如甲氨蝶呤）^［10］。

HHcy存在潜在并发症^［18］，在高同型半胱氨酸尿症的情况下，潜在并发症包括视网膜脱离、青光眼和儿童或年轻人的血管疾病。对于无高胱氨酸尿症的HHcy患者，动脉粥样硬化事件的风险增加。

近年来HHcy领域的研究取得了许多进展，国内专家发表了各类相关共识^［13］。诊断方面，血液总同型半胱氨酸、血氨基酸及酰基肉碱谱、尿甲基丙二酸检测是HHcy生化诊断的关键，临床调查、血液叶酸及钴胺素测定、基因检测是病因诊断的关键，但是不同患儿的疾病严重程度和诊断年龄差异很大^［19］。早诊断、早治疗可以使绝大部分患儿达到较好的疗效。HHcy可通过饮食、药物等综合干预治疗，对于基因诊断明确的患儿及其家族成员进行遗传咨询及产前诊断等干预来减少家族疾病再发的可能。

本患儿在5岁时已经出现运动功能的障碍，家长未重视，后逐渐出现骨骼变形、视力障碍表现，外院先后做2次眼部手术，术前未能确诊病因，仅仅是对症治疗，错过最佳治疗时机。本次患儿因出现心脑血管症状后就诊，通过生化检测发现乳酸、同型半胱氨酸水平异常增高。结合临床症状、体征及既往的患病情况，通过基因检测最后确诊为高同型半胱氨酸血症（经典型）。

除此之外，该病例也给临床医生关于儿童脑梗死的诊治起到警示作用，该患儿本次就诊时出现脑梗死症状，一项研究发现^［20］，同型半胱氨酸升高组脑梗死发生风险是同型半胱氨酸低组的1.69倍，HHcy为脑梗死的危险因素之一，但目前Hcy升高增加脑梗死风险的机制尚不明确。该病例提醒临床医生面对有脑梗死且无论是否合并有高血压临床表现的青少年时应优先检测同型半胱氨酸水平，并积极采取相应的防治措施，以减少不良预后的发生。

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