精神分裂症模型小鼠肠道代谢紊乱和海马基因表达谱改变的关键分子靶点及通路

摘要

目的 探讨精神分裂症（schzophrenia, SZ）内源性病理驱动肠道代谢紊乱的关键分子机制，并识别介导此过程的海马区关键分子靶点及通路。方法 20只雄性C57BL/6J小鼠被随机分为SZ模型组和对照组，模型组小鼠每日腹腔注射MK-801(0.6 mg/kg)，对照组则在相同时间点注射等体积的生理盐水，连续处理14 d。在通过旷场实验和Morris水迷宫测试评估其行为学表型后，采用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱质谱联用技术和RNA测序技术，分别提取对照组和SZ模型组小鼠的粪便样本和海马组织进行非靶向代谢组学与转录组学分析，鉴定关键的差异表达基因和相关信号通路。结果 与对照组相比，SZ模型组小鼠表现出显著的行为异常，包括在旷场实验中自主活动显著减少（P<0.001），以及在Morris水迷宫中空间记忆能力受损（P<0.001）。代谢组学分析发现，模型小鼠肠道存在显著的代谢紊乱，鉴定出82种差异代谢物，主要富集于氨基酸和脂质代谢；其中，色氨酸代谢失调尤为突出，表现为犬尿氨酸途径上调而吲哚途径下调。海马转录组学分析鉴定出10个关键差异表达基因（Arc、Nr4a1、Fos、1700016P03Rik、Egr2、Gm37310、Gm44199、Dnd1、Gm16310、Anxa8），功能富集分析显示它们主要参与MAPK信号通路。结论 精神分裂症模型小鼠的肠道代谢紊乱，特别是色氨酸与脂质代谢的改变，这可能与海马区MAPK信号通路的激活及关键基因（如Nr4a1, Fos）的表达上调密切相关。

关键词

精神分裂症 / 代谢紊乱 / 非靶向代谢组学 / 转录组学 / 信号通路 / 分子靶点