MT⁃TL1基因突变所致腓骨肌萎缩症2型一家系及文献分析

摘要

<正>腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT）又被称作遗传性运动感觉性周围神经病，患病率约为40/100 000，是遗传性周围神经病中最常见的类型。其症状表现轻重不一，主要以远端肌肉萎缩、肌无力、步态异常、感觉功能减退以及足部畸形等为典型特征，部分患者还可能会伴有脊柱侧弯、髋关节发育不良、不安腿综合征、震颤甚至听力损失等症状。依据神经电生理和神经病理学，可分为脱髓鞘型CMT、轴索型CMT和中间型CMT[1-3]。CMT遗传异质性显著，多数为常染色体显性遗传，也有常染色体隐性遗传和X连锁遗传等。CMT约有100多个致病基因相继被报道，其中最常见的为MPZ、PMP22、GJB1基因，这些基因在维持外周轴突、髓鞘、细胞信号和线粒体功能的结构完整性等方面发挥了重要作用[4,5]。本研究通过系统收集1例家族遗传性CMT2病例的临床资料，检测CMT相关核心致病基因，开展遗传学分析，探讨MT-TL1是否为该病例可能的致病基因，为该病例的诊断提供遗传学依据。

Graphical abstract

关键词

肌萎缩 / MT-TL1基因 / 基因突变 / 腓骨肌萎缩症2型 / 高足弓 / 肌电图

830063；²新疆医科大学第四附属医院脊柱外科）

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）又被称作遗传性运动感觉性周围神经病，患病率约为40/100 000，是遗传性周围神经病中最常见的类型。其症状表现轻重不一，主要以远端肌肉萎缩、肌无力、步态异常、感觉功能减退以及足部畸形等为典型特征，部分患者还可能会伴有脊柱侧弯、髋关节发育不良、不安腿综合征、震颤甚至听力损失等症状。依据神经电生理和神经病理学，可分为脱髓鞘型CMT、轴索型CMT和中间型CMT^［1-3］。CMT遗传异质性显著，多数为常染色体显性遗传，也有常染色体隐性遗传和X连锁遗传等。CMT约有100多个致病基因相继被报道，其中最常见的为MPZ、PMP22、GJB1基因，这些基因在维持外周轴突、髓鞘、细胞信号和线粒体功能的结构完整性等方面发挥了重要作用^［4，5］。本研究通过系统收集1例家族遗传性CMT2病例的临床资料，检测CMT相关核心致病基因，开展遗传学分析，探讨MT-TL1是否为该病例可能的致病基因，为该病例的诊断提供遗传学依据。

1 临床资料

1.1 先证者

1.1.1 临床表现及检验结果

患者，女性，53岁，因“双下肢无力2年”于2025年4月8日入院。患者2年前出现渐进性双下肢无力，主要表现为双足背屈困难，以右足第一趾背屈无力为主，无法踮脚尖站立，伴右上肢指尖间断麻木，否认听力下降。入院查体：双足踇背伸无力、小腿肌肉萎缩、高足弓（见图1），四肢腱反射（+），余未见明显异常。患者为其母第4胎，第4产，足月顺产，父母非近亲结婚，均体健，无家族遗传病史，均无类似临床表现。辅助检查：血沉32 mmol/h（参考范围：0~20 mmol/h），总胆固醇7.72 mmol/L（参考范围：2.80~5.70 mmol/L），高密度脂蛋白1.56 nmol/L（参考范围：1.16~1.55 nmol/L），低密度脂蛋白5.82 nmol/L（参考范围：2.7~3.1 nmol/L），抗干燥综合征A抗原抗体（++）；贫血系列：维生素B₁₂：221 pmol/L，25羟维生素D：17.98 ng/mL，血常规、C-反应蛋白、肿瘤系列、凝血系列、甲功五项、糖化血红蛋白测定、免疫五项均未见明显异常；肌电图：四肢被检肌肉呈神经源性损害；四肢被检神经周围运动及感觉传导功能异常，轴索及髓鞘均受累。双侧正中神经运动及感觉传导速度减慢，右侧正中神经运动及感觉传导波幅下降；左侧胫神经运动传导速度减慢、波幅下降，右侧未引出；双侧腓肠神经感觉传导速度未引出（见表1）；双侧正中神经F波潜伏期延长，双侧胫神经F波未引出（见表2）。颈椎、胸椎、腰椎磁共振提示：颈4-5、5-6椎间盘突出，腰5骶1椎间盘突出，腰4-5椎间盘膨出；颈5椎体不稳；腰背部软组织水肿；眼科会诊：双眼睑板腺功能障碍。唇腺活检：涎腺组织，腺体萎缩，间质少量慢性炎细胞浸润，未见明显淋巴细胞聚集灶（淋巴细胞数目>12.5个/mm²）。

1.1.2 基因检测结果

取得先证者知情同意后对先证者的MPZ、PMP22、GJB1基因拷贝数进行多重连接依赖性探针扩增检测（MLPA）（武汉康圣真源医学检验实验室），在先证者中未检测到MPZ、PMP22、GJB1基因外显子区域存在明确缺失重复变异（见图2），在位于chrM：3271染色体上MT-TL1基因的m.3271T>C突变，合子状态为5.01%，依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南评级为致病变异（Pathogenic：PP3+PS3_M+PS4+PP1_M）。

1.2 先证者女儿

1.2.1 临床表现及检验结果

患者，女性，26岁，16岁起开始出现双下肢无力，表现为双足背屈困难，双下肢下蹲、起身费力，走平路易绊倒，否认肢体麻木。入院查体：双足踇背伸无力、小腿肌肉萎缩、高足弓，四肢腱反射（+），余未见明显异常。患者为其母第1胎，第1产，足月顺产，父母非近亲结婚，其母有类似临床表现。辅助检查：血常规：白细胞计数10.43×10⁹ g/L［参考值：（3.5~9.5）×10⁹ g/L］，血红蛋白151 g/L（参考值：115~150 g/L），血小板计数436×10⁹ g/L［参考值：（125~350）×10⁹ g/L］，超敏C反应蛋白6.31 mg/L（参考值：0~4.00 mg/L），红细胞沉降率37.93 mm/h（参考值：0~20 mm/h），ANA抗体谱、肿瘤系列、凝血系列、甲功五项、糖化血红蛋白测定、免疫五项均未见明显异常；肌电图：四肢周围神经损害（轴索及髓鞘均受累）。双侧正中神经运动传导速度减慢、波幅正常，双侧正中神经感觉传导速度、波幅正常；双侧胫神经运动传导速度未引出，双侧腓肠神经感觉传导速度未引出（见表3）；双侧正中神经F波潜伏期延长，双侧胫神经F未引出（见表4）。

1.2.2 基因检测结果

对先证者女儿使用Sanger测序进行位点验证，提示chrM：3271染色体上发现MT-TL1基因的m.3271T>C突变（见图3），依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南评级为致病变异（Pathogenic：PP3+PS3_M+PS4+PP1_M）。

2 讨论

CMT的诊断需整合临床、电生理和基因检测结果，其中基因检测是诊断和分型的重要手段之一^［1］。本案例中先证者为53岁女性，下肢无力病史2年，隐匿起病，缓慢进展，双足背屈无力，以右足第一趾背屈无力为主，无法踮脚尖站立，伴右上肢指尖间断麻木，出现缓慢进展的对称性肢体远端肌无力、肌萎缩，可见小腿肌肉萎缩，高足弓，四肢腱反射（+）。神经电生理检查提示四肢周围神经感觉及运动轴索和髓鞘损害，左上肢正中神经运动传导速度37.9 m/s，右上肢正中神经运动传导速度45.5 m/s，提示轻度减慢，患者四肢感觉及运动传导速度均受累，根据CMT诊断标准，符合CMT2型的诊断。CMT2型中约70%病例为显性遗传^［6］，本案例中，先证者及女儿均有CMT临床表现，符合常染色体显性遗传。其常见的致病基因包括MFN2（CMT2A）、GARS（CMT2D）等，本案例用MLPA对先证者的MPZ、PMP22、GJB1基因拷贝数进行多重连接依赖性探针扩增检测，未检测到上述基因外显子区域存在明确缺失重复变异，而用目标区域捕获+DNBSEQ-T7测序，发现先证者chrM：3271染色体上MT-TL1基因的m.3271T>C突变，合子状态为5.01%，依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南评级为致病变异（Pathogenic：PP3+PS3_M+PS4+PP1_M），Sanger测序进行位点验证先证者女儿携带相同MT-TL1基因突变。MLPA是诊断CMT的首选检测方法，而全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）能显著提高其诊断率^［7］，本次检测用MLPA对先证者MPZ、PMP22、GJB1基因的拷贝数变异分析，结果阴性，不能排除先证者携带其他类型致病变异的可能，需进一步行WES和WGS，本家系中先证者及其女儿拒绝进一步行WES和WGS。

MT-TL1基因编码线粒体tRNA-Leu（UUR），负责线粒体蛋白质翻译，MT-TL1基因突变会导致tRNA结构破坏，线粒体呼吸链复合物I、III、IV合成缺陷，导致细胞能量代谢障碍，尤其影响神经、肌肉等高耗能组织，导致多种线粒体疾病发生^［8，9］。m.3291T>C突变在MT-TL1基因中已被报道与MELAS和MERRF重叠综合征相关，其临床表现包括小脑共济失调、肌阵挛性癫痫、反复卒中样发作等^［10］。这种重叠综合征的存在表明MT-TL1基因突变可能导致多种临床表型的出现，提示m.3271T>C突变可能也具有类似的多系统影响。此外，m.3291T>C突变的致病性已通过多项研究得到证实，这些研究强调了功能性研究在评估突变致病性中的重要性^［9］。在一项研究中，携带m.3291T>C突变的患者表现出线粒体功能异常，肌肉活检显示细胞色素C氧化酶（COX）缺乏，这进一步支持了该突变的致病性^［9］。这些发现提示，m.3271T>C突变可能通过类似机制影响线粒体功能，从而导致腓骨肌萎缩症的发生。尽管MT-TL1基因的突变通常与线粒体疾病相关，但其具体的基因型-表型关联仍不明确。一项关于m.3291T>C突变的研究指出，该突变与非综合征性线粒体疾病相关，表现为认知和行为的逐渐衰退以及听力损失^［11］。这表明MT-TL1基因突变可能导致多种临床表现，而不仅限于传统的线粒体疾病谱系。

MT-TL1基因为线粒体脑肌病的常见基因，线粒体脑肌病为母系遗传疾病，发病年龄为20岁左右，也有中年发病者，本案例符合母系遗传，且先证者及女儿发病年龄与线粒体脑肌病相符，且均有肢体无力症状，为线粒体脑肌病诊断的支持点。然而本案例中先证者及其女儿均无偏头痛、卒中样发作、不耐受疲劳等典型临床特点，且先证者头颅磁共振无“层状坏死”，肌电图无肌源性损害，不支持线粒体脑肌病的诊断，仍需进一步完善血乳酸或丙酮酸试验，肌肉活检，血液、尿液或肌肉组织线粒体环基因及核基因检测进行鉴别。

本家系中，先证者及其女儿均有典型CMT2型的临床表现及神经电生理特点，且两者基因检测结果提示均有MT-TL1基因m.3271T>C突变，目前虽然尚无文献报道MT-TL1基因的m.3271T>C突变为CMT的典型致病基因，但是通过借鉴其他MT-TL1基因突变的研究成果，可以推测m.3271T>C突变可能通过影响线粒体功能导致CMT的发生。然而，进一步的功能性研究和临床观察仍然是验证这一假设的关键。

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