心脏代谢蛋白与颅内动脉瘤的因果关系及免疫的中介作用

摘要

目的 采用孟德尔随机化（MR）分析心脏代谢蛋白、免疫和颅内动脉瘤（IA）三者间的因果关系,并结合中介分析来探讨免疫在心脏代谢蛋白和IA之间的中介效应。方法 从IEU开放全基因组关联研究（GWAS）数据库获取257种心脏代谢蛋白的统计数据、从GWAS Catalog数据库获取731种免疫细胞表型的统计数据,同时从FinnGen数据库中获取IA的统计数据,首先采用两样本MR分别鉴定心脏代谢蛋白和免疫细胞表型与IA的因果关系。在确立了与IA具有因果关系的心脏代谢蛋白和免疫细胞表型后,借助MR进一步分析心脏代谢蛋白与免疫细胞表型的因果关系。随后采用两步法中介分析确立免疫细胞表型在心脏代谢蛋白与IA因果关系中的中介效应。在每步分析中以逆方差加权法为主,结合多种MR方法及敏感性分析以确保结果的可靠性。结果 有11种心脏代谢蛋白、41种免疫细胞表型分别与IA存在因果关系。进一步分析发现8种心脏代谢蛋白与19种免疫细胞表型存在因果关系。中介分析提示肿瘤坏死因子受体1和Versican核心蛋白均可通过降低CD4⁺CD8^dim细胞占淋巴细胞百分比和CD4⁺CD8^dim细胞占白细胞百分比来降低IA风险;Versican核心蛋白还通过增加CD25在活化型调节T细胞上的表达水平来降低IA风险（中介比例=15.21%）;肺表面活性物质相关蛋白D则通过增加CD28^-CD25⁺⁺CD8^bright细胞占T细胞百分比（中介比例=66.17%）和前向散射光面积在人类白细胞抗原-DR同种型阳性CD4⁺细胞上的水平（中介比例=8.79%）来降低IA风险;节点调节因子1则通过增加CD28^-CD25⁺⁺CD8^bright细胞占T细胞百分比（中介比例=30.01%）、记忆B细胞占淋巴细胞百分比（中介比例=2.23%）、CD25在IgD⁺CD24⁺B细胞上的表达水平（中介比例=2.72%）和CD19在IgD⁺CD38^bright B细胞上的表达水平（中介比例=4.26%）来降低IA的风险。结论 免疫介导了心脏代谢蛋白对IA的部分因果效应。这进一步强化了“心-脑轴”的联系,并为IA的疾病预防及机制研究奠定了基础。

关键词

颅内动脉瘤 / 心脏代谢蛋白 / 免疫 / 孟德尔随机化 / 因果关系 / 中介 / 心-脑轴