甘西鼠尾草中丹参酮类成分的分离鉴定及其治疗溃疡性结肠炎的机制

Isolation and identification of tanshinones from Salvia przewalskii Maxim. and their mechanisms against ulcerative colitis

摘要

目的 对甘西鼠尾草干燥全草中的丹参酮类二萜成分进行分离鉴定，并通过网络药理学和分子对接技术探讨丹参酮类成分治疗溃疡性结肠炎的机制。 方法 通过硅胶柱色谱、ODS反相色谱柱、制备型高效液相色谱仪等分离技术对甘西鼠尾草干燥全草中的丹参酮类成分进行分离，再通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱等波谱学手段进行结构鉴定。对分离得到的丹参酮类成分，通过Swiss Target Prediction数据库预测作用靶点；检索GeneCards和OMIM数据库获取溃疡性结肠炎作用靶点，分别构建“药物-成分-靶点-疾病”网络和PPI核心靶点网络，对核心靶点进行GO功能富集分析和KEGG通路分析，利用Autodock完成分子对接。 结果 从甘西鼠尾草干燥全草中分离得到3个丹参酮类成分，经结构鉴定均为松香烷型二萜，分别是丹参酮Ⅱ_A、隐丹参酮和隐丹参酮Ⅰ。经筛选得到丹参酮类成分靶点134个，溃疡性结肠炎靶点5 335个，交集靶点82个，经PPI筛选出18个关键靶点。甘西鼠尾草中丹参酮类成分治疗溃疡性结肠炎潜在作用靶点的GO富集分析主要涉及炎症应答；KEGG通路分析主要涉及Toll样受体信号通路和NF-κB信号通路；分子对接结果显示3种丹参酮类成分与IL-6、TNF和IL-1β结合性高。 结论 从甘西鼠尾草干燥全草中分离得到丹参酮类化合物均为松香烷型二萜，并且此类化合物可能通过调控Toll样受体信号和NF-κB信号通路以及作用于IL-6、TNF和IL-1β等关键靶点，发挥抗溃疡性结肠炎作用。

Abstract

Objective To isolate and identify tanshinones from the dried whole plant of Salvia przewalskii Maxim. and investigate their mechanisms against ulcerative colitis using network pharmacology and molecular docking techniques. Methods The tanshinones from the dried whole plant of Salvia przewalskii Maxim. were isolated using separation techniques such as silica gel column chromato⁃graphy， ODS reverse-phase chromatography， and prep-HPLC. The structures were identified through spectroscopic methods， including ¹H-NMR and ¹³C-NMR. The potential target proteins of the isolated tanshinones were predicted based on the Swiss Target Prediction database. The targets of ulcerative colitis were retrieved from the GeneCards and OMIM databases. The “drug-ingredient-target-disease” network and PPI core target network were constructed respectively. The GO function enrichment analysis and KEGG pathway analysis were performed on the core targets， and molecular docking was performed using AutoDock. Results Three tanshinones were isolated from the dried whole plant of Salvia przewalskii Maxim. Structural identification confirmed that they are all abietane-type diterpenes， namely tanshinone Ⅱ_A， cryptotanshinone and tanshinone Ⅰ. A total of 134 potential targets of tanshinones， 5 335 ulcerative colitis targets and 82 intersecting targets were screened. The PPI analysis identified 18 key targets. The GO enrichment analysis of the potential targets of tanshinones in the treatment of ulcerative colitis primarily involved in inflammatory response. The KEGG pathway analysis mainly involved in Toll-like receptor signaling pathway and NF-κB signaling pathway. The molecular docking showed that three tanshinones had good binding ability to IL-6， TNF and IL-1β. Conclusion The tanshinones isolated from the dried whole plant of Salvia przewalskii Maxim. are the abietane-type diterpenoids， and the tanshinones may exert anti-ulcerative colitis effects by regulating the Toll-like receptor signaling pathway and the NF-κB signaling pathway through IL-6， TNF and IL-1β.

Graphical abstract

关键词

甘西鼠尾草 / 丹参酮类 / 溃疡性结肠炎 / 网络药理学 / 松香烷型二萜 / 分子对接

Key words

Salvia przewalskii Maxim. / tanshinones / ulcerative colitis / network pharmacology / abietane-type diterpenes / molecular docking

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是一种影响结肠黏膜的慢性疾病，最常表现为腹泻和便血。UC的发病机制仍未得到全面且明确的阐释，其发病机制与遗传易感性、上皮屏障缺陷、免疫反应失调和环境等因素密切相关^［1］。5-氨基水杨酸制剂、类固醇制剂、免疫抑制剂是目前临床治疗UC的常用药物，但这些药物长期疗效不佳、服用后会出现严重的不良反应且停药后易复发^［2］。中药在治疗UC方面因其疗效确切、安全性高、不良反应发生率低等优势，逐渐成为近年来研究的热点^［3］。

甘西鼠尾草（Salvia przewalskii Maxim.）为唇形科鼠尾草属植物，又名大紫丹参、甘肃丹参，多年生草本，常以根和根茎入药，味微苦，性微寒，具有调经、活血、散瘀、镇静止痛的功效^［4］。甘西鼠尾草主要化学成分为脂溶性萜类化合物和水溶性酚酸类化合物，其中丹参酮为其关键活性成分^［5］。丹参酮又名总丹参酮，是从中药丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge.）中分离出来的一类化合物，主要包括丹参酮Ⅱ_A（tanshinone Ⅱ_A， Tan Ⅱ_A）、丹参酮Ⅰ（tanshinone Ⅰ， Tan Ⅰ）和隐丹参酮（cryptotanshinone， CTS）。丹参酮类成分具有清除氧自由基、抑制肿瘤细胞增殖、抗炎和抗血小板聚集等作用^［6］，还能在UC的治疗中通过抑制肠道炎症反应，有效减轻肠道组织损伤^［7］。本实验对甘西鼠尾草中几种特征性的丹参酮类二萜进行了分离及鉴定，并基于网络药理学手段初步探究其治疗溃疡性结肠炎可能的机制，以期为治疗溃疡性结肠炎提供思路。

1 材料与方法

1.1 材料来源

甘西鼠尾草全草于2021年10月1日采自四川省甘孜州稻城县。经山西医科大学白云娥教授鉴定为唇形科鼠尾草属甘西鼠尾草（Salvia przewalskii Maxim.）干燥全草，标本存于本院中药标本馆，标本号：20211220。

1.2 仪器和试剂

Waters制备型高效液相色谱仪（美国Waters Alliance公司），LC-2030型高效液相色谱仪（日本岛津公司），AV-Ⅲ 400 Hz核磁共振波谱仪（德国Bruker公司），X-Bridge C18分析色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），X-Bridge C18制备色谱柱（150 mm×19 mm，5 μm），X-Bridge C18半制备色谱柱（250 mm×10 mm，5 μm），色谱甲醇由天津市科密欧化学试剂有限公司生产，分析甲醇由天津市致远化学试剂有限公司生产，分析乙腈由天津市科密欧化学试剂有限公司生产，水为超纯水。

1.3 丹参酮类成分的分离

将甘西鼠尾草全草（20 kg）粉碎，用95%乙醇进行回流提取，减压浓缩得醇提物浸膏2.38 kg。浸膏加水混悬，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取。将石油醚层和二氯甲烷层通过硅胶减压柱进行分离。通过薄层色谱（TLC）、高效液相色谱（HPLC）（色谱条件：50%~100%甲醇-水）对过完硅胶减压柱的成分进行交叉合并，得到5个流分（Fr.1~Fr.5）。分别对Fr.1~Fr.5进行大孔吸附树脂（HP20）柱层析，通过HPLC对5份HP20柱层析结果进行交叉合并，得到8份流分，分别命名为HP20-1~ HP20-8。对HP20-7、HP20-6进行ODS柱层析，得到12份流分（X1~X12）。X10经过制备HPLC（流动相：甲醇-水体积比81∶19）得到化合物1。X5经硅胶柱色谱得到13个组分（X5-1~X5-13）。X5-13经过硅胶柱得到化合物2。X7经过制备HPLC、半制备HPLC（流动相：甲醇-水体积比60∶40）洗脱得到化合物3。

1.4 丹参酮类化合物相关靶点获取

检索PubChem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/），获取丹参酮Ⅱ_A、丹参酮Ⅰ和隐丹参酮对应的2D结构图，以“sdf”格式保存。将化合物的2D结构图导入Swiss Target Prediction数据库（http：//swisstargetprediction.ch/）预测潜在作用靶点，物种设置为Homo sapiens，选择Probability>0的靶点，并通过检索文献补充未预测到的靶点。

1.5 溃疡性结肠炎相关靶点获取

以“ulcerative colitis”为关键词，搜索GeneCards数据库（https：//www.genecards.org/）和OMIM数据库（https：//www.omim.org/）获取溃疡性结肠炎相关靶点。通过UniProt蛋白质数据库（https：//www.uniprot.org/）将获得的疾病靶点统一转化为基因名称。将GeneCards数据库和OMIM数据库中获取的全部靶点整合去除重复项，即得到溃疡性结肠炎的靶点。

1.6 药物-活性成分-疾病-靶点相互作用网络的构建

利用Venny 2.1.0（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）在线韦恩图分析工具，将丹参酮类成分靶点与溃疡性结肠炎疾病靶点导入，绘制韦恩图，以获取共同的治疗靶点，将交集靶点作为丹参酮类成分治疗溃疡性结肠炎的潜在靶点，通过Cytoscape 3.9.0，对获得的丹参酮类成分、溃疡性结肠炎等相关靶点信息建立网络以及进行可视化处理，得到“甘西鼠尾草-活性成分-溃疡性结肠炎-靶点”网络。

1.7 蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络的构建

将丹参酮类成分与溃疡性结肠炎的共同靶点导入String数据库（https：//cn.string-db.org/），设置物种为Homo sapiens，其他参数保持默认，获得其PPI网络信息，保存为TSV格式，将其导入Cytoscape 3.9.0软件，使用CytoNCA对其进行网络拓扑分析，以度值（degree）、中介中心性（betweenness）和接近中心性（closeness）作为参考值。

1.8 基因本体（GO）生物过程富集分析

在David数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）中将药物和疾病共有靶点进行GO的生物过程（biological process， BP）、分子功能（molecular function， MF）和细胞组分（cell component， CC）富集，使用微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）在线网站绘制气泡图。

1.9 京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析

在David数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）中将药物和疾病的共有靶点进行KEGG通路富集分析，使用微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）在线网站绘制气泡图。

1.10 分子对接

在PDB数据库（https：//www.rcsb.org/）中下载关键靶点的蛋白结构，保存为PDB格式，利用Pymol 2.2.0软件将蛋白结构去除水分子和配体，再使用AuToDockTools 1.5.7软件对蛋白进行加氢，设置原子类型为AD4，保存为PDBQT格式。通过OpenBabel 2.4.1将化合物“sdf”格式转换为“mol2”格式，使用AuToDockTools 1.5.7对小分子设置扭转键，保存为PDBQT格式，通过Autogrid和Autodock插件进行半柔性对接。对接完成后，使用Pymol 2.2.0软件进行可视化分析。

2 结果

2.1 结构解析

化合物1：红色粉末。易溶于甲醇、二氯甲烷等溶剂。¹H-NMR（600 MHz，CDCl₃）δ_H：7.63（1H，d，J=8.1 Hz，H-6），7.55（1H，d，J=8.1 Hz，H-7），7.22（1H，s，H-15），3.18（1H，t，J=6.4 Hz，H-1），2.26（3H，s，Me-17），1.79（2H，m，H-2），1.66（1H，m，H-3），1.31（6H，s，Me-18，Me-19）。¹³C-NMR（150 MHz， CDCl₃）δ_C：183.8（C-11），175.9（C-12），161.9（C-14），150.3（C-10），144.6（C-5），141.4（C-15），133.6（C-6），127.6（C-8），26.6（C-9），121.3（C-16），120.4（C-7），120.0（C-13），38.0（C-3），34.8（C-4），32.0（C-18），32.0（C-19），30.0（C-1），19.3（C-2），9.0（C-17）。综合分析化合物1的¹H-NMR、¹³C-NMR谱数据与文献报道数据^［8］比对一致，为松香烷型二萜，故鉴定该化合物为丹参酮Ⅱ_A（tanshinone Ⅱ_A），其结构式见图1。

化合物2：红色粉末。易溶于甲醇、二氯甲烷等溶剂。'H-NMR（600 MHz， CDCl₃）δ_H：7.61（1H，d，J=8.1 Hz，H-6），7.46（1H，d，J=8.1 Hz，H-7），4.86（1H，t，J=9.5 Hz，H-15α），4.33（1H，dd，J=9.5，6.0 Hz，H-15β），3.56（1H，m，H-16），3.18（2H，t，J=6.4 Hz，H-1），1.76（2H，m，H-2），1.63（2H，m，H-3），1.33（3H，d，Me-17），1.28（6H，s，Me-18，Me-19）。¹³C-NMR（150 MHz， CDCl₃）δ_C：184.3（C-11），175.7（C-12），170.9（C-14），152.4（C-10），143.7（C-5），132.6（C-6），128.4（C-8），126.3（C-9），122.6（C-7），118.3（C-13），81.5（C-15），37.8（C-3），34.8（C-4），34.6（C-16），32.0（C-18），31.9（C-19），29.7（C-1），19.1（C-2），18.9（C-17）。综合分析化合物2的¹H-NMR、¹³C-NMR谱数据与文献报道数据^［9］比对一致，为松香烷型二萜，故鉴定该化合物为隐丹参酮（cryptotanshinone），其结构式见图1。

化合物3：红色粉末。易溶于甲醇、二氯甲烷等溶剂。'H-NMR（600 MHz， CDCl₃）δ_H：9.24（1H，d，J=8.9 Hz，H-1），8.29（1H，dd，J=8.7 Hz，H-6），7.80（1H，d，J=7.0 Hz，H-7），7.54（1H，dd，J=8.9，7.0Hz，H-2），7.34（1H，dt，J=7.0 Hz，H-3），7.30（1H，d，J=8.7 Hz，H-15），2.69（3H，s，Me-18），2.29（3H，s，Me-17）。¹³C-NMR（150 MHz， CDCl₃）δ_C：183.7（C-11），175.8（C-12），161.4（C-14），142.2（C-15），135.4（C-4），133.8（C-5），133.1（C-6），132.9（C-10），130.8（C-2），129.8（C-8），128.5（C-3），124.9（C-1），123.3（C-9），121.9（C-13），120.6（C-16），118.88（C-7），20.0（C-18），9.0（C-17）。综合分析化合物3的¹H-NMR、¹³C-NMR谱数据与文献报道数据^［10］比对一致，为松香烷型二萜，故鉴定该化合物丹参酮Ⅰ（tanshinone Ⅰ），其结构式见图1。

2.2 甘西鼠尾草中丹参酮类成分和UC相关靶点的挖掘

丹参酮Ⅱ_A通过Swiss Target Prediction数据库预测得到44个靶点，查阅文献^［11-17］补充20个靶点，总共64个靶点。丹参酮Ⅰ通过Swiss Target Prediction数据库预测得到37个靶点，查阅文献^［18-20］补充6个靶点，共43个靶点。隐丹参酮通过Swiss Target Prediction数据库预测得到69个靶点，查阅文献^{［21，22］}补充4个靶点，共73个靶点。全部靶点整合后去除46个重复靶点，丹参酮类成分共得到134个靶点。溃疡性结肠炎在GeneCards数据库得到5 330个靶点，OMIM数据库得到65个靶点，全部靶点整合去重之后得到5 335个靶点。将上述数据利用Venny图交集得到82个靶点（见图2）。

2.3 “药物-活性成分-疾病-靶点”相互作用网络

将活性成分和82个交集靶点导入Cytoscape 3.9.0软件，构建“甘西鼠尾草-活性成分-溃疡性结肠炎-靶点”相互作用网络图，结果见图3。丹参酮Ⅱ_A、隐丹参酮和丹参酮Ⅰ在整个网络中发挥着关键作用，说明这些成分可能是甘西鼠尾草治疗UC的核心成分；并且丹参酮类成分通过与大量靶点蛋白相互作用形成复杂网络，表明其抗UC的作用是通过调控多个生物靶点实现的，体现了多成分、多靶点、多通路的作用特点。

2.4 PPI网络分析与关键靶点筛选

将成分与疾病的82个交集靶点导入String数据库进行PPI网络分析，利用Cytoscape 3.9.0软件绘制PPI网络图。去除1个游离靶点（HCRTR1），得到81个节点和639条相互作用连线（见图4）。以度值大于等于26为筛选条件，共选出18个关键靶点，靶点及相关参数见表1。其中IL-6、TNF和IL-1β的节点最大，颜色最深，可能是治疗UC的潜在靶点基因。

2.5 GO富集分析

共获得GO功能条目458条，其中生物过程（BP）361条、分子功能（MF）62条、细胞组分（CC）35条。按假发现率（false discovery rate， FDR）排序，在每一类别中选取排名前10的条目用于后续展示。在BP方面主要富集于炎症应答（inflammatory response）和细胞增殖的负调控（negative regulation of cell proliferation）；在CC方面主要富集于细胞膜（plasma membrane）和细胞膜组成（integral component of plasma membrane）；在MF方面主要富集于酶结合（enzyme binding）和蛋白激酶结合（protein kinase binding）（见图5）。

2.6 KEGG通路富集分析

KEGG通路富集分析共获得120条信号通路，根据FDR排序，选取了15条信号通路（见图6）。在15条通路中，通过查阅文献^［19］与KEGG分析相结合，Toll样受体信号通路和NF-κB信号通路可能是丹参酮类化合物作用UC的关键途径。

2.7 分子对接结果

将PPI网络中筛选出的3个关键靶点分别与3种丹参酮类成分进行分子对接，结合能越小，表明分子对接越稳定。对接模拟图和结合能数据如图7所示，结果发现，IL-6、TNF和IL-1β与3种化合物的结合能均小于-5.0 kcal/mol，说明3种受体蛋白都可以与丹参酮类成分形成稳定复合物，提示这些核心靶点在丹参酮类成分治疗UC中发挥着关键作用，是丹参酮类成分治疗UC的重要靶标。

3 讨论

丹参酮作为一类典型的醌类去甲二萜化合物，是甘西鼠尾草中具有标志性的特征活性成分，且已被证实具有广泛且丰富的生物活性，涵盖抗炎、抗氧化、免疫调节等多个领域，尤其在炎症性疾病的干预中展现出显著潜力。本研究综合运用多种分离纯化技术和现代波谱学分析技术，成功从甘西鼠尾草中分离得到3个丹参酮类二萜化合物（丹参酮Ⅱ_A、隐丹参酮和丹参酮Ⅰ），这将进一步为甘西鼠尾草的资源开发与合理利用提供更为坚实的理论基础。

溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性炎症性肠病，其发病机制复杂，主要涉及黏膜免疫异常激活、肠道屏障功能损伤及肠道菌群失调等多重因素，临床以病程漫长、病情反复发作、迁延难愈为显著特征^［23］。本研究通过网络药理学结合分子对接技术，初步揭示了3种丹参酮类二萜治疗UC的作用机制，其中“甘西鼠尾草-活性成分-溃疡性结肠炎-靶点”相互作用网络明确了丹参酮类成分在UC治疗中的关键作用。通过PPI网络分析，共筛选得到18个关键靶点，包括IL-6、TNF和IL-1β等。IL-6、IL-1β和TNF等炎症因子水平的升高对UC的诊断和治疗具有重要意义^［24］。IL-1β的过表达增加了肠道通透性，促进了中性粒细胞和巨噬细胞的活化，并诱导其他炎症因子参与炎症反应^［25］。而发生炎症时，在IL-6的协同作用下，TNF可以诱发凝血因子生成，导致肠黏膜循环障碍，进而削弱肠道的屏障作用。

GO富集分析结果显示，生物过程以炎症应答、负向调控细胞增殖为核心，细胞组成主要集中于细胞膜及细胞膜组成，分子功能则以酶结合、蛋白激酶结合为主，提示丹参酮类成分可能通过调控炎症反应、细胞增殖及相关分子结合功能，作用于细胞膜相关结构，进而参与UC治疗过程。甘西鼠尾草总酚酸提取物对电离辐射诱导的大鼠急性放射性肠炎具有保护作用，可以改善大鼠结肠组织病理状态，降低血清中炎症因子含量，减轻肠道炎症反应^［26］。KEGG富集结果表明，丹参酮类成分主要通过Toll样受体信号通路和NF-κB信号通路发挥治疗UC的作用。研究表明，Toll样受体信号通路和NF-κB信号是UC发病的核心通路，肠道菌群紊乱可导致脂多糖异常激活Toll样受体4，进而引发NF-κB通路活化及炎症因子（TNF-α、IL-6）释放^［27］。这为甘西鼠尾草资源在UC治疗领域的开发利用提供了明确方向，为深入研究甘西鼠尾草丹参酮类化合物抗UC机制提供了科学依据和理论支持。

虽然本研究为甘西鼠尾草中丹参酮类成分治疗UC的有效性提供了参考依据，但仍然存在一定的局限性。分子对接所预测的结合力强弱，仅能间接反映药物与靶点的作用关联，而二者真实的相互作用机制，还需通过更具说服力的实验研究进一步验证。后续将进一步通过细胞和动物实验确定药物的疗效及其相关机制。

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基金资助

国家自然科学基金项目(32200320)

山西省自然科学基金项目(202103021223214)