儿童非唐氏综合征急性巨核细胞白血病伴GATA1突变复发1例

摘要

<正>急性巨核细胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia,AMKL）是起源于原始巨核细胞的一种罕见急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML），儿童主要发生于3岁以下婴幼儿。患有唐氏综合征（Down syndrome,DS）的儿童AMKL发病率高，预后相对好^[1]。可能与DS患儿更容易出现GATA1基因突变有关，此基因突变可致患儿对化疗更加敏感，治愈率明显提高。

关键词

急性巨核细胞白血病 / GATA1 / 基因突变 / 非唐氏综合征 / 儿童 / 复发

急性巨核细胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia，AMKL）是起源于原始巨核细胞的一种罕见急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），儿童主要发生于3岁以下婴幼儿。患有唐氏综合征（Down syndrome，DS）的儿童AMKL发病率高，预后相对好^［1］。可能与DS患儿更容易出现GATA1基因突变有关，此基因突变可致患儿对化疗更加敏感，治愈率明显提高。而儿童非唐氏综合征急性巨核细胞白血病（non-Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia，non-DS-AMKL）预后差，复发后预后更差。本文回顾性分析青岛大学附属妇女儿童医院血液科收治的1例non-DS-AMKL伴GATA1突变的复发AMKL患儿的临床资料，患儿未行造血干细胞移植，仅行化疗，至今骨髓持续缓解，现报道如下。

1 病例报告

1.1 病例资料

1.1.1 病史与体格检查

患儿，男，2岁，因磕碰后瘀斑不消退入院。1周前患儿下颌处磕碰后出现瘀斑，无鼻衄，无齿龈出血，无发热，无乏力懒动，无吐泻，偶有咳嗽，有痰咳不出，无鼻塞流涕，无腹痛腹泻，家属未重视，未予特殊处理，瘀斑持续不消退，遂就诊于当地医院，查血常规示血小板14×10⁹/L，给予口服“生血宝合剂及脾氨肽、富露施”治疗1 d，于门诊复查血常规示白细胞计数7.30×10⁹/L、血红蛋白浓度110 g/L、血小板计数22×10⁹/L、中性粒细胞绝对值2.37×10⁹/L。白细胞形态示：可见疑似幼稚细胞，约14%。门诊以“急性白血病？”收住院。

既往史与个人史：患儿生后曾因“隔离肺、早产”于NICU住院治疗2周。患儿系第2胎第2产，33⁺¹周剖宫产，出生体重2.485 kg，生后无窒息及青紫，生长发育同正常同龄儿。家族史均无特殊。

入院查体：T 36.2 ℃，P104次/min，R22次/min，身高91 cm，体重14.5 kg，疼痛评分：0分。神志清，反应可。下颌部可见一枚褐色瘀斑，范围约1.5 cm×1.5 cm，双下肢可见散在出血点及瘀斑。颈部可及数枚肿大淋巴结，其中最大者约2 cm×2 cm，质软，无触痛，活动度正常。心肺查体无异常，腹软，肝脾未触及肿大。

1.1.2 辅助检查及实验室检查结果

胸部CT平扫示：①双肺透光度欠均匀；②右肺下叶内基底段透光度增强，内基底段支气管未见充气，先天性肺气道畸形？段支气管闭锁？

骨髓细胞形态学结果显示：原始细胞占32%，其胞体中等，类圆形，胞核类圆形，染色质细致，核仁可见，胞浆蓝色，量中等，可见突起或伪足。免疫分型：可见异常髓系原始细胞，占12.54%，表达CD117、CD38、CD33、CD71、CD36、CD42b、CD7，部分表达HLA-DR，少部分表达CD34，弱表达CD13、CD123、CD4，不表达MPO、TDT、cCD3、cCD79a、CD41a、CD61。嗜异性病毒整合位点1（ecotropic viral integration site 1，EVI1）定量0.25%（大于3.0%为阳性）。白血病56种融合基因筛查：肾母细胞瘤基因1（wilms tumor1，WT1）阳性。具有潜在临床意义的突变位点：GATA1，核苷酸改变c.151_173dup，突变位置Exon 2，氨基酸改变p.L60Qfs*85，突变频率14.60%，测序深度1287×。染色体核型描述：47，XY，+21［17］/46，XY［3］。

1.1.3 专科治疗及随访情况

第1疗程给予DAH（柔红霉素、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱）方案化疗，第2疗程给予IAH（伊达比星、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱）方案化疗，第3疗程给予HA（阿糖胞苷、高三尖杉酯碱）方案化疗，第4疗程给予MA（阿糖胞苷、米托蒽醌）方案化疗，第5疗程给予CLASP（阿糖胞苷、培门冬酶）方案化疗，第6疗程给予HAs（阿糖胞苷、高三尖杉酯碱）方案共6轮方案化疗，分别于第1疗程DAH、第2疗程IAH化疗第28天复查，骨髓微小残留病（minimal residual disease，MRD）、WT1均为阴性，外周血染色体示46，XY。第3疗程HA后复查骨髓MRD、WT1转阳，MRD示异常髓系幼稚细胞占有核细胞0.5%，表型为CD17^-CD34^-CD36⁺CD7⁺CD42b⁺，WT1定量检测为2.91%（大于2.5%为阳性）。后予以MA方案化疗，复查骨髓MRD、WT1均阴性。

患儿分子生物学复阳是造血干细胞移植指征，建议患儿行造血干细胞移植。家属考虑患儿年龄小且肺部发育异常，要求继续化疗。随后按高危AML化疗方案予CLASP、HAs化疗，每疗程后复查骨髓MRD、WT1均阴性。6轮化疗期间患儿骨髓抑制期多次合并口腔链球菌败血症、支气管肺炎，IL-6明显升高，最高超过5 000 pg/mL，经抗感染、抗炎后治愈。考虑患儿对强化疗耐受性差，且拒绝造血干细胞移植，为防止再次复发，获得家属同意后，予维奈克拉（venetoclax，VEN）：第1天50 mg/（m²·次），第2天100 mg/（m²·次），第3~28天200 mg/（m²·次），联合阿扎胞苷（azacitidine，AZA）：第1~7天75 mg/（m²·d）；共行3个疗程化疗，每疗程开始前复查骨髓细胞形态学、MRD、WT1均阴性。3个疗程化疗结束后家属拒绝维持化疗。目前已停药15月余，定期复查血常规均正常，骨髓MRD、WT1持续阴性。末次于2025.12.17复查骨髓MRD、WT1均阴性。

2 讨论

AMKL约占儿童AML的5%~15%^［2］，总体AMKL缓解率低，预后差，目前分为DS-AMKL和non-DS-AMKL。DS儿童的患病率是non-DS儿童的500倍，且预后远远好于non-DS儿童^［2］。non-DS-AMKL对标准化疗反应不佳，复发率高，总生存率仅为53%~70%^［3］，化疗后获得完全缓解（complete remission，CR）的患者，尽早行造血干细胞移植术可能是治愈AMKL的有效手段^［4］。有研究表明，DS-AMKL患儿普遍被检测到GATA1的体细胞突变^［5］。而本研究中该患儿为non-DS-AMKL，也检测到GATA1突变，目前处于持续缓解的状态，考虑GATA1基因突变可能是其良好预后的因素之一。

GATA家族是一族含锌指结构的转录因子，其中GATA1基因位于Xp11.23，对巨核细胞和红细胞的分化成熟至关重要。GATA1基因突变或异常表达可能会引起血小板减少症、白血病等血液系统疾病。追问病史，该患儿诊断白血病前，曾有血小板减少的病史，家属未在意，未处理。小样本的研究报道，儿童non-DS-AMKL也存在GATA1突变，常常伴有21号染色体三体，但无Down综合征临床表现，这部分患者预后良好^［6，7］。另有研究报道伴+21染色体核型是non-DS-AMKL预后的良好因素^［6］。张枫等^［8］分析2例（分别2岁、1岁）GATA1基因变异的non-DS-AMKL患儿的临床资料，1例骨髓染色体核型示50，XX，+8，+10，+21，+21［7］/46，XX［13］，另1例骨髓染色体核型示47，XY，+21［10］/46，XY［10］，经化疗骨髓缓解后复查染色体均正常，仅应用化疗，甚至在巩固化疗中采用减量的化疗方案也获得较好预后。

本研究中该患儿病初骨髓染色体核型示47，XY，+21［17］，同样无DS的临床表现，骨髓缓解后复查外周血染色体为正常核型，提示发病时染色体+21为获得性。该患儿目前处于持续缓解的状态，考虑获得性染色体+21可能具有与DS相似的遗传学背景，也是良好预后的因素之一。新近的研究表明，在DS-AMKL儿童中，CBFA2T3：：GLIS2是最常见的融合基因，其阳性与预后不良和高复发率密切相关^［9］。该患儿无该融合基因，也出现了分子生物学的复发，但经过化疗后很快缓解。另外有文献报道DS-AMKL者高表达CD7、CD11b、CD36，且CD36高表达者较CD36低表达者对阿糖胞苷化疗更敏感^［10］。有文献报道伴CD36阳性患儿预后更好^［11］。该患儿强表达CD36，依据中国儿童白血病协作组-急性髓系白血病2019（CCLG-AML2019）方案，每轮化疗方案均含有阿糖胞苷，且巩固期均为大剂量阿糖胞苷，可能也是其预后好的因素之一。

目前，VEN已成为一种广泛应用于AML的靶向药物，可选择性强效抑制抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，BCL-2），通过与BCL-2结合重新激活凋亡途径^［12］。VEN无论是单药还是与去甲基化药物联用治疗AML均有效^{［13，14］}。多项研究^［15-17］表明，在难治/复发的AML患者中，VEN具有良好的耐受性和反应率。本例患儿MRD复阳，提示分子生物学复发，是造血干细胞移植的指征，家属考虑患儿耐受性差，拒绝移植。依据CCLG-AML2024方案，增加了3轮VEN+AZA方案化疗，至今处于持续缓解的状态，具体需几个疗程尚未有统一标准。

综上，GATA1基因突变的儿童non-DS-AMKL可能具有独特的生物学背景，其生物学行为和对治疗的反应可能更接近于预后相对较好的DS-AMKL。即使出现复发，不行造血干细胞移植，单纯化疗也可能达到持续缓解。但本研究为回顾性研究，且样本量少，随访时间较短，需进一步随访。

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