β-丙氨酸通过调节线粒体稳态缓解压力超负荷诱导的心力衰竭

摘要

目的 探讨β-丙氨酸（β-Ala）对压力超负荷诱导的小鼠心力衰竭的治疗效果及其潜在机制。方法 通过主动脉弓缩窄（TAC）术构建压力超负荷诱导的小鼠心力衰竭模型，术后4周和8周通过超声心动图评估小鼠心功能，术后8周分析假手术（sham）组与TAC组小鼠心肌代谢组学，以识别差异代谢物。将小鼠随机分为4组：sham组、sham+β-Ala组、TAC组和TAC+β-Ala组，其中sham+β-Ala组和TAC+β-Ala组小鼠在饮水中添加β-丙氨酸，持续喂养8周。通过超声心动图、麦胚凝集素（WGA）染色、Masson染色评估小鼠的心脏功能和结构变化；转录组学检测并分析TAC组和TAC+β-Ala组的差异表达基因；RTqPCR检测小鼠心力衰竭相关标志物心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）、Ⅰ型胶原蛋白（COLⅠ）、Ⅲ型胶原蛋白（COLⅢ），及线粒体呼吸链复合体Ⅰ-Ⅴ的mRNA表达水平；采用Western blot检测线粒体动力学相关蛋白视神经萎缩蛋白1(OPA1)、线粒体融合蛋白1(Mfn1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)及动力相关蛋白1(DRP1)的表达水平。结果 TAC术后8周，代谢组学检测结果显示，sham组与TAC组小鼠心肌组织差异代谢产物富集在β-丙氨酸代谢通路。与sham组比较，TAC组小鼠心肌组织中β-丙氨酸含量下降（P<0.05）；心脏收缩功能明显下降（P<0.000 1），心肌病理性肥大、心肌纤维化程度加重（P<0.000 1）,ANP、BNP、COLⅠ、COLⅢ的mRNA表达上调（P<0.000 1）；线粒体呼吸链复合体基因表达下调（P<0.05），线粒体动力学相关蛋白OPA1、Mfn1、Mfn2的表达降低（P<0.000 1），而DRP1的表达则升高（P<0.000 1）;sham组与sham+β-Ala组相比上述指标无明显差异。与TAC组相比，TAC+β-Ala组小鼠的心脏收缩功能改善（P<0.05），心肌病理性肥大、心肌纤维化程度减轻（P<0.05）,ANP、BNP、COLⅠ、COLⅢ的mRNA表达下调（P<0.05）；线粒体呼吸链复合体基因的表达上调（P<0.05），线粒体动力学相关蛋白OPA1、Mfn1、Mfn2的表达增加（P<0.01），而DRP1的表达降低（P<0.001）。结论 β-丙氨酸可能通过调节线粒体稳态，提高线粒体的氧化磷酸化能力，从而缓解压力超负荷诱导的心力衰竭。

关键词

β-丙氨酸 / 心力衰竭 / 心肌重塑 / 线粒体稳态 / 线粒体动力学相关蛋白 / 小鼠