仑伐替尼仿生纳米颗粒的pH响应释放特性与机制

摘要

目的 构建一种癌细胞膜包覆的仑伐替尼（LEN）仿生纳米颗粒（L-P-S-CM），旨在改善药物溶解性并增强同源靶向递送潜力，深入探究其pH响应释放动力学。方法 采用复乳液溶剂蒸发与物理挤出技术制备L-P-S-CM，表征其粒径与Zeta电位，并测定载药量和包封率；在模拟生理（pH7.4）与肿瘤微环境（pH5.5）下进行体外释放实验，并利用零级、一级、Higuchi及Korsmeyer-Peppas等动力学模型对数据进行拟合分析。基于游离仑伐替尼的剂量-效应曲线拟合计算其IC₅₀，并据此选取等效仑伐替尼浓度为2,4μg/mL开展细胞毒性评价。在上述浓度条件下，将人肝癌细胞Huh-7分为游离LEN组以及不同纳米制剂（PLGA、L-P、P-S、L-P-S、L-P-S-CM）组，正常人肝细胞THLE-2分为PLGA组、L-P-S组和L-P-S-CM组，采用CCK-8法测定各组细胞存活率并进行比较。结果 L-P-S-CM包封率高达93.33%，在酸性条件（pH5.5）下释药快于pH7.4（12 h:42.71%vs 17.10%;72 h:76.40%vs 55.64%），呈现pH依赖性释放。在零级、一级、Higuchi及Korsmeyer-Peppas等模型中比较后，一级动力学模型的拟合优度最高（决定系数R²≥0.982）。Korsmeyer-Peppas模型分析揭示，细胞膜包覆在pH7.4下将释放机制从Fickian扩散（n≈0.43）转变为非Fickian扩散（n=0.567），提示其引入了骨架松弛效应。该膜层延缓了药物突释，并在酸性环境中表现出一定缓冲作用。细胞实验显示，游离仑伐替尼对Huh-7细胞的IC₅₀为1.665 2μg/mL；在等效仑伐替尼浓度为4μg/mL时，L-P-S-CM组Huh-7与THLE-2细胞存活率分别为（16.91±0.22）%和（82.09±0.21）%。结论 成功构建癌细胞膜包覆的仑伐替尼仿生纳米颗粒L-P-S-CM，呈pH响应性释药特征（酸性条件下释药更快）；在等效仑伐替尼浓度条件下L-P-S-CM对Huh-7细胞具有抑制作用，同时THLE-2细胞保持较高存活率。

关键词

仑伐替尼 / 仿生纳米颗粒 / pH响应释放 / 癌细胞膜 / 药物释放动力学