缬沙坦调控NLRP3炎症小体及AMPK/SIRT1通路改善老年小鼠衰弱及认知功能

摘要

目的 探讨缬沙坦对老年小鼠衰弱状态及认知功能的影响及其潜在分子机制。方法 采用31项衰弱指数（FI）评分评估20月龄雄性C57BL/6小鼠的衰弱程度。将FI≥0.18的老年小鼠随机分为老年伴衰弱状态组和老年衰弱+缬沙坦组，6月龄雄性C57BL/6小鼠设为成年对照组。老年衰弱+缬沙坦组灌胃缬沙坦30 mg/kg，其余组给予等体积生理盐水，连续60 d。干预后以FI评分和Morris水迷宫评价衰弱程度及学习记忆能力；HE染色观察脑组织神经元病理改变；免疫荧光检测小胶质细胞标记物Iba1、星形胶质细胞标记物GFAP及炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)的表达；Western blot检测Tau蛋白[Tau5与第181位苏氨酸磷酸化的Tau蛋白（p-Tau）],AMPK/SIRT1通路相关蛋白[5′-腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）及其磷酸化形式（p-AMPK）、沉默信息调节因子1(SIRT1)]以及NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体焦亡相关蛋白[NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、半胱天冬酶-1(Caspase-1)及其活化形式（p-Caspase-1）、白细胞介素-18(IL-18)、IL-1β]的表达。结果 与成年对照组比较，老年伴衰弱状态组小鼠FI升高、学习记忆能力下降（P<0.05）；脑组织结构紊乱，神经元数量减少；Iba1、GFAP、IL-1β及p-Tau表达升高（P<0.05）,p-AMPK和SIRT1表达降低（P<0.05）,NLRP3炎症小体及下游焦亡相关蛋白（ASC、Caspase-1、pCaspase-1、IL-18、IL-1β）表达增加（P<0.05）。与老年伴衰弱状态组比较，老年衰弱+缬沙坦组FI降低、学习记忆能力改善（P<0.05）；脑组织结构较完整，神经元形态改善、病理损伤减轻；Iba1、GFAP、IL-1β及p-Tau表达下降（P<0.05）,NLRP3炎症小体及焦亡相关蛋白表达下调，p-AMPK和SIRT1表达上调（P<0.05）。各组间Tau5及AMPK总蛋白表达差异无统计学意义（P>0.05）。结论 缬沙坦可改善老年小鼠的衰弱状态及认知功能，其作用可能与激活AMPK/SIRT1通路、抑制NLRP3炎症小体介导的神经炎症和焦亡有关。

关键词

缬沙坦 / 衰弱 / 认知功能 / NLRP3 / AMPK/SIRT1信号通路