基于双硫死亡机制的肾纤维化治疗靶点与药物筛选

摘要

目的 探究双硫死亡在肾纤维化中的作用机制，并基于疾病与表型的共同靶点，高通量筛选能够延缓肾纤维化进展的候选药物。方法 从GEO数据库和GeneCards平台获取肾纤维化相关基因，使用韦恩交集分析筛选肾纤维化与双硫死亡的共同作用靶点，构建PPI网络并开展京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析和基因本体（GO）富集分析；利用Con-nectivity Map(CMap)数据库针对关键靶点进行高通量药物筛选，应用分子对接和分子动力学模拟评估候选药物与核心靶蛋白SLC7A11的结合特性及稳定性。结果 韦恩交集分析获得13个双硫死亡与肾纤维化共同靶点（GCLM、RPN1及SLC7A11等），CMap筛选得到氟尿苷、沙库巴曲、考比替尼3种药物。PPI网络分析确定了ACSL4、GCLM及HMGA2等共11个核心靶点。KEGG富集分析显示，13个共同靶点主要参与铁死亡及癌症相关信号通路的调控。铁死亡与双硫死亡在胱氨酸代谢、NADPH水平等方面密切相关，提示了双硫死亡在调控肾纤维化的潜在机制。分子对接与分子动力学模拟表明，沙库巴曲和考比替尼与核心靶点SLC7A11具有较强且稳定的结合力，可通过抑制SLC7A11表达调控双硫死亡，延缓肾纤维化进程。结论 双硫死亡相关基因与肾纤维化进程存在关联，SLC7A11可能是连接二者调控网络的关键节点。沙库巴曲和考比替尼作为靶向SLC7A11的候选药物，具有干预肾纤维化的潜在开发价值。

关键词

双硫死亡 / 肾纤维化 / 治疗靶点 / 药物筛选 / 分子对接 / 分子动力学模拟