复方柏芪丸提取工艺优化及其HPLC指纹图谱建立

Optimization of extraction process and establishment of HPLC fingerprint of Compound Boqi pills

摘要

目的 优化复方柏芪丸的提取工艺并建立HPLC指纹图谱，为该制剂质量标准化提供依据。 方法 基于文献研究和前期吸水率实验结果，以加水量、提取时间、提取次数为考察因素，以地黄苷D、盐酸小檗碱、盐酸黄柏碱、金丝桃苷含量及干膏得率的综合得分为评价指标，采用等权重综合评分体系，通过三因素三水平正交实验，优化复方柏芪丸的提取工艺；对9批样品建立复方柏芪丸指纹图谱，结合聚类分析和偏最小二乘判别分析（PLS-DA）法进行化学模式识别，筛选复方柏芪丸的质量标志物。 结果 结合传统临床用药方式，本研究采用水煎煮法进行提取。经正交实验筛选，复方柏芪丸的最优提取工艺为加水量12倍，煎煮60 min，煎煮3次，验证试验综合得分平均值为98.73，工艺稳定可行。9批复方柏芪丸样品HPLC指纹图谱相似度均大于0.93，标定13个共有峰，通过聚类分析将9批样品分为3类，指认出地黄甘D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷4种成分。 结论 该提取工艺稳定高效，建立的HPLC方法灵敏、简便、准确，可用于复方柏芪丸质量控制。

Abstract

Objective To optimize the extraction process of Compound Boqi pills and establish an HPLC fingerprint profile， providing a basis for the standardization of this preparation. Methods Based on literature and preliminary water absorption rate experiments， water addition， extraction time， and extraction cycles were chosen as investigated factors. With the comprehensive score of rehmannioside D， berberine hydrochloride， oxycholine hydrochloride， and hyperoside contents and the dry extract yield as the evaluation index， an equal-weighted comprehensive scoring system was adopted， and the extraction process of Compound Boqi pills was optimized through a three-factor， three-level orthogonal experiment. HPLC fingerprints were established for nine batches of samples， and chemical pattern recognition was performed through cluster analysis and partial least squares discriminant analysis（PLS-DA） to screen quality markers for Compound Boqi pills. Results Based on traditional clinical administration methods， the decoction extraction was employed. Through orthogonal experiments， the optimal extraction process for Compound Boqi pill was determined to be： 12-fold water volume， decocting for 60 min， and three decoction times. The average comprehensive score of validation tests was 98.73， indicating stable and feasible process conditions. The HPLC fingerprint similarity of nine batches of Compound Boqi pill samples was all greater than 0.93， with 13 common peaks identified. Cluster analysis classified the nine batches into three groups， and identified four components： rehmannioside D， oxycholine hydrochloride， berberine hydrochloride， and hyperoside. Conclusion The extraction process is stable and efficient. The established HPLC method is sensitive， simple， and accurate， and can be used for the quality control of Compound Boqi pill.

Graphical abstract

关键词

复方柏芪丸 / 工艺优化 / 正交设计 / HPLC指纹图谱 / 质量控制

Key words

Compound Boqi pill / process optimization / orthogonal experiment / HPLC fingerprint / quality control

复方柏芪丸系由我国著名的中医学家施今墨先生临床常用治疗糖尿病的处方化裁而成的院内制剂。该方由黄柏、红芪、山楂叶、地黄四味药组成，具有清热化湿，祛瘀化痰，益气养阴功效^［1］，临床常用于治疗糖脂代谢综合征，症见多饮、多尿、多食、体重减轻等^［2］。现代药理活性研究表明，黄柏中的盐酸小檗碱、盐酸黄柏碱，山楂叶中的金丝桃苷等主要活性成分^［3］，可通过抑制肝脏脂肪酸合成、改善糖代谢等途径发挥调节糖脂代谢紊乱的作用^［4］。

为进一步提升该制剂的便携性与稳定性、提高患者用药依从性，本课题组拟将其开发为丸剂剂型。本研究在参考文献的基础上，结合实际生产经验，以加水量、提取时间、提取次数为考察因素，以干膏得率和地黄苷D、盐酸小檗碱、盐酸黄柏碱、金丝桃苷的含量为评价指标，采用多指标综合评分法优化复方柏芪丸的提取工艺^［5］；同时，建立该制剂的HPLC指纹图谱，筛选其质量标志物，以期为复方柏芪丸的质量标准建立与全面质量控制提供科学依据^［6］。

1 仪器与材料

1.1 仪器

赛默飞ULtiMate3000高效液相色谱仪（赛默飞世尔科技公司）；十万分之一电子天平（德国赛多利斯）；超纯水机（德国Millipore）；电热恒温干燥箱202-0A型（天津市泰斯特仪器有限公司）；电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）。

1.2 试剂与药物

黄柏（批号：20230701）、红芪（批号：2024062201）、地黄（批号：20231201）、山楂叶（批号：2024062202）购于陕西铎耀中药饮片有限公司。地黄苷D对照品（批号：PRF23092521，含量98%）、盐酸黄柏碱对照品（批号：PRF23031543，含量98%）、盐酸小檗碱对照品（批号：PRF23052301，含量98%）、金丝桃苷对照品（批号：PRF24030741，含量98%）均购买于成都普瑞法科技开发有限公司。色谱级甲醇（批号：LOT2311144，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、磷酸（色谱级，天津市大茂化学试剂厂）；超纯水为自制。9批自制复方柏芪丸样品批号分别为S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9。

2 方法与结果

2.1 复方柏芪丸提取工艺优化

2.1.1 药粉制备

取2倍复方柏芪丸处方量饮片（黄柏20 g，红芪60 g，地黄30 g，山楂叶20 g），共130 g，加10倍量超纯水回流提取^［7］，过滤，合并滤液，减压浓缩至一定程度，取浓缩液，真空干燥，即得干燥粉末。

2.1.2 供试品溶液制备

分别取干燥粉约0.5 g，精密称定，置25 mL容量瓶中，精密加入25%甲醇超声处理30 min^［8］，取出定容至刻度线，0.45 μm微孔滤膜过滤，即得。

2.1.3 对照品溶液制备

精密称取地黄苷D5.25 mg、盐酸黄柏碱5.58 mg、盐酸小檗碱5.15 mg、金丝桃苷5.35 mg分别置于10 mL容量瓶中，加25%甲醇定容，摇匀，得到地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷浓度分别为0.514 5 mg/mL、0.546 8 mg/mL、0.504 7 mg/mL、0.524 3 mg/mL的对照品溶液储备液。分别精密吸取地黄苷D储备液2.0 mL，盐酸黄柏碱储备液1 mL、盐酸小檗碱储备液1 mL、金丝桃苷储备液0.8 mL置于10 mL容量瓶，25%甲醇定容^［9］，摇匀即得地黄苷、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷的质量浓度分别为0.102 9 mg/mL、0.054 7 mg/mL、0.050 5 mg/mL、0.041 9 mg/mL的混合对照品溶液。

2.1.4 阴性样品溶液的制备

按照处方工艺分别称取地黄、黄柏、山楂叶，按复方柏芪丸提取工艺制备相应阴性干膏粉；依照供试品溶液的制备方法，分别精密称定各阴性干膏粉约0.5 g，置25 mL容量瓶中，精密加入25%甲醇超声处理30 min，定容至刻度线，经0.45 μm微孔滤膜过滤^［10］，即得缺地黄、缺黄柏、缺山楂叶的阴性样品溶液。

2.1.5 色谱条件

SEVA C^TM18 Opal色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇（A）-0.1%磷酸水溶液（B），梯度洗脱程序（0~10 min，0%~10%A；10~15 min，10%~20%A；15~25 min，20%~22%A；25~35 min，22%~35%A；35~45 min，35%~40%A；45~60 min，40%~40%A）；体积流量1.0 mL/min；柱温35 ℃；检测波长210 nm；进样量10 μL。

2.2 方法学考察

2.2.1 专属性试验

精密吸取混合对照品溶液、供试品溶液，阴性样品溶液，按上述色谱条件进行测定，注入色谱仪，结果见图1。供试品溶液在与混合对照品溶液在相同的时间出峰，对应的保留时间处均出现特征色谱峰，且各色谱峰分离度良好；缺地黄、缺黄柏、缺山楂叶的阴性样品溶液，在对应地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷的特征峰保留时间处无色谱峰出现，无干扰峰叠加，甲醇溶剂亦未在特征峰位置产生干扰，表明本方法专属性良好，可准确鉴别并测定复方柏芪丸中地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷的含量。

2.2.2 线性关系考察

以“2.1.3”配制的混合对照品溶液作为线性溶液，甲醇定容后按1∶2比例依次稀释成系列的混合对照品溶液（n=5），摇匀，过0.45 µm微孔滤膜，依次进样10 µL，按色谱条件测定，记录峰面积。以峰面积（A）对浓度（C）作线性回归，实验结果表明，地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷在各自线性范围内线性关系良好，结果见 表1。

2.2.3 精密度试验

精密吸取同一混合对照品溶液，按“2.1.5”项下色谱条件连续进样测定6次，计算地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷峰面积的RSD，分别为0.47%，0.15%，1.18%，0.56%（n=6），表明方法精密度良好。

2.2.4 稳定性试验

取同一批供试品按“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，于室温条件下放置，分别在制备后0，2，4，8，12 h按“2.1.5”项下色谱条件进样测定，记录地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷的峰面积并计算相对标准偏差RSD。结果显示，4个成分峰面积的RSD分别为1.63%，1.39%，1.49%，1.81%（n=6），均小于2.0%，表明供试品溶液在室温下12 h内稳定性良好，在此时间范围内进样测定可保证结果准确可靠。

2.2.5 重复性试验

取样2（S2）精密称取6份，制备供试品溶液，按“2.1.5”项下色谱条件进行测定，记录峰面积，计算地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷峰面积的RSD分别为1.90%，1.84%，1.37%，1.34%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.2.6 加样回收率试验

减半称取已知含量的样品粉末6份，每份0.25 g，精密称定，分别置于25 mL量瓶中，精密加入对照储备液地黄苷D 0.6 mL，盐酸黄柏碱0.31 mL、盐酸小檗碱0.48 mL、金丝桃苷0.135 mL，按“2.1.2”项下方法制备。按“2.1.5”项下色谱条件进样测定，计算4个成分的回收率，回收率=（加标试样测定值-试样测定值）÷加标量×100%。地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱和金丝桃苷的平均回收率分别为94.46%，97.64%，100.00%，95.11%；RSD分别为1.52%，1.30%，1.95%，1.34%（见表2）。表明该方法准确度良好。

2.3 干膏得率检测

取复方柏芪丸提取后的浓缩药液约200 mL，精密量取二分之一量置于恒重蒸发皿中，水浴加热蒸干溶剂后，将蒸发皿置于105 ℃电热恒温干燥箱中干燥3 h以上，取出迅速转移至干燥器中冷却30 min，精密称定质量；再次置于105 ℃干燥箱中干燥1 h，冷却后称重，重复操作至两次称量结果相差不大于5 mg，即得恒重干膏。按公式计算干膏得率^［11］：干膏得率（%）=（干浸膏质量/药材投料总质量）×2×100%，其中×2为折算浓缩药液总质量的校正系数，结果作为提取工艺评价的重要指标。

2.4 药材吸水率检测

按处方分别称取黄柏10 g、红芪30 g、地黄15 g、山楂叶10 g，加入10倍量水浸泡约6 h，分别于0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，6 h，用纱布过滤，对吸水后的饮片进行称重，按下列公式计算吸水率：吸水率（%）=［加水量（mL）-未吸收水量（mL）］÷药材量（g）×100%。

放置6 h后，饮片吸水基本饱和，吸水率约为180%（见表3），因此在后续煎煮过程中，应多加入2倍水进行煎煮。

2.5 正交试验

用L9（3⁴）正交试验，以加水量（A）、提取时间（B）、提取次数（C）为影响因素，以干膏率和药物代表性成分地黄苷D，盐酸小檗碱，盐酸黄柏碱，金丝桃苷含量为评价指标^［12］。干膏得率是评估提取工艺、控制生产过程、评价质量和指导制剂工艺的重要指标。根据指标间的重要性，将干膏得率和各指标成分含量的权重系数均定为20%。综合评分=干浸膏出膏率/干浸膏出膏率最大值×100×20%+地黄苷D含量/地黄苷D含量最大值×100×20%+盐酸黄柏碱含量/盐酸黄柏碱含量最大值×100×20%+盐酸小檗碱含量/盐酸小檗碱含量最大值×100×20%+金丝桃苷含量/金丝桃苷含量最大值×100×20%。因素水平见表4，正交试验结果及方差分析结果见表5和表6。

2.5.1 正交试验结果与方差分析

从表5中R值可知，提取工艺受各因素的影响程度依次为：CBA，即提取次数提取时间加水量，方差分析结果显示提取次数对提取工艺有统计学意义（P＝0.05），而加水量、提取时间无显著影响（P0.05，见表5）。通过直观分析各因素最佳水平，结合正交试验和方差分析结果，综合考虑节能高效确定复方柏芪丸最佳提取方案为A₃B₂C₃，即加12倍量水，每次煎煮60 min，提取3次。

2.5.2 验证实验

按“2.4.1”项下优化工艺进行验证试验。按加水量12倍、煎煮时间60 min、煎煮次数3次的工艺，制备3批平行样品。各指标含量测定及干膏得率检测结果见表7。3批样品中干膏得率为26.00%~27.39%，RSD为2.87%；地黄苷D的含量0.998 1~1.010 3 mg/g，RSD为0.66%；盐酸黄柏碱的含量为0.967 5~1.002 3 mg/g，RSD为1.79%；盐酸小檗碱的含量1.071 6~1.094 3 mg/g，RSD为1.09%；金丝桃苷的含量0.278 0~0.285 6 mg/g，RSD为1.35%；表明所建立的含量方法是可行的，得到综合评分分别为98.74~99.38，RSD为0.66%；表明该提取工艺稳定可靠。

2.6 HPLC指纹图谱建立

2.6.1 复方柏芪丸的制备

分别取31倍、310倍、620倍处方量药材的三分之二，加12倍质量水煎煮提取3次，每次60 min，合并滤液，过滤，减压浓缩，喷雾干燥，得到干膏粉。取剩余三分之一处方量药材，烘干，粉碎，过100目筛得细粉。将干膏粉与细粉混匀，加60%乙醇，以30 r/min的搅拌速率和35 r/min的制丸速率，塑制法制丸，整丸，置于鼓风干燥箱60 ℃干燥8 h，包装，每袋6 g，即得复方柏芪丸成品。

2.6.2 供试品溶液的制备

取复方柏芪丸成品研成粉末，精密称定0.5 g，置于25 mL容器中，加入25%甲醇超声提取^［13］。样品制备方法同“2.1.2供试品溶液的制备”。

2.6.3 色谱条件

同“2.1.5色谱条件”。

2.6.4 方法学考察

以2号峰为参照，测定精密度相对峰面积RSD为0.15%，重复性相对峰面积RSD 1.84%，12 h内稳定性相对峰面积RSD小于1.39%，表明仪器精密度、方法重复性、12 h内稳定性良好。

2.6.5 图谱生产及相似度评价

记录9批样品的色谱图并导入“中药色谱指纹图谱相似度评价系统”（2012版）。以S1为参照图谱，设定时间窗宽度为0.10 min^［14］，选择多点校正及Mark峰匹配和中位数法生成叠加指纹图谱及对照指纹图谱，结果确定了13个共有峰（见图2）。计算9批样品相似度，结果分别为0.982，0.990，0.956，0.936，0.940，0.981，0.954，0.955，0.972，表明不同批次样品间相似度较高。

2.7 化学模式识别研究

2.7.1 偏最小二乘判别分析

应用SIMCA软件进行偏最小二乘判别（partial least squares discriminant analysis， PLS-DA）分析^［15］。以变量投影重要性（variable importance in projection， VIP）值1为标准，筛选贡献较大的差异性成分，结果见图3，可知有8个峰VIP值1，即色谱峰1，2，3，4，6，7，8，10，可作为复方柏芪丸的质量标志物。其中峰2（地黄苷D），峰3（盐酸黄柏碱），峰4（盐酸小檗碱）为已知活性成分，可通过调节AMPK通路、抑制肝脏糖异生等机制关联制剂降糖降脂药效。

2.7.2 聚类分析

通过SPSS 21.0软件进行分析，采用组间连接和平方欧式距离为聚类方法和测量区间，结果见图4。由图可知，欧式平方距离为15时，9批样品聚类为3类，第一类为S1、S4~S6、S8，第二类为S2~S3、S7，第三类为S9，表明不同批次样品间存在细微差别，且存在交叉现象可能。

3 讨论

复方柏芪丸源自施今墨先生治疗糖尿病的临床经验方，由黄柏、红芪、地黄、山楂叶四味药组成，具有清热化湿、祛瘀化痰、益气养阴之功效，临床广泛用于糖脂代谢综合征的治疗。鉴于中药复方化学成分复杂，单一指标难以全面反映提取工艺的合理性，本研究针对该复方制剂开发中的提取工艺与质量控制两个关键环节，分别采用多指标综合评价法与HPLC指纹图谱联合化学模式识别技术进行了系统研究。

在提取工艺方面，本研究以地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷4种代表性成分的含量及干膏得率为评价指标，采用等权重综合评分法，通过正交试验确定最佳工艺为：加12倍量水，煎煮60 min，提取3次。方差分析结果显示，提取次数对综合评分具有显著影响，而提取时间与加水量影响不显著，表明在工艺中应优先保证足够的提取次数以实现活性成分的充分溶出。与既往采用单一指标（如干膏得率或某单一成分）优化提取工艺的研究相比^［16］，本研究采用干膏得率与4种代表性成分（地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、金丝桃苷）含量的等权重综合评分法，能够更全面地反映复方整体药效物质基础的变化，避免了单一指标可能带来的工艺偏差。该策略与近年来中药复方提取工艺研究中倡导的多指标、整体性评价思路相一致^［17］。

在质量评价方面，本研究首次建立了复方柏芪丸的HPLC指纹图谱，标定13个共有峰，9批样品相似度均大于0.93，表明不同批次间化学成分一致性良好；进一步通过PLS-DA筛选出8个VIP1的峰，指认出地黄苷D、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱3个峰。文献报道地黄苷D具有降血糖、滋阴补血等药理活性，研究显示其可明显降低糖尿病模型小鼠血糖^［18］；盐酸小檗碱除广谱抗菌作用外，还具有降血糖、调血脂、改善胰岛素抵抗等多种代谢调节作用；盐酸黄柏碱作为黄柏的特征性生物碱，亦具有抗炎、降糖等活性^［19］；金丝桃苷通过激活SIRT1基因、抑制NF‑κB通路发挥抗高糖诱导的细胞氧化损伤作用^［20］。上述成分的药理活性与复方柏芪丸清热化湿、益气养阴的功效主治高度契合，且均被纳入本研究的评价体系。与仅依赖单一成分含量测定的质量控制模式相比，本研究构建的“指纹图谱+化学模式识别”方法不仅实现了对制剂质量的整体把控，还能够筛选出对批次差异贡献较大的关键成分，为确定该复方的质量标志物提供了更充分的依据^［21］。这一策略已在黄芪、前胡^［22］等中药的质量控制中得到验证，本研究进一步将其拓展至复方制剂。

本研究存在一定局限性。首先，处方中的红芪由于现行《中国药典》未规定其含量测定指标，未能纳入提取工艺与指纹图谱的定量评价体系，导致对该药材质量控制的有效性不足。其次，指纹图谱中13个共有峰仅指认了其中4个，其余9个峰的化学结构尚未明确，限制了质量标志物的全面筛选。针对上述局限性，后续研究应从以下方向深入：一是加强红芪化学成分的分离与活性筛选，建立其专属含量测定方法；二是借助高分辨质谱（HR-MS）和核磁共振（NMR）技术鉴定指纹图谱中未知共有峰的结构。

综上，本研究建立的提取工艺稳定高效，指纹图谱方法灵敏准确，能较全面地反映复方柏芪丸的质量信息，为复方柏芪丸的质量控制提供了科学依据。

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基金资助

陕西中医药大学校级高水平中医药重点学科建设-临床中药学(2024XKZD12)

秦创原引用高层次创新创业人才项目(QCYRCXM-2023-109)

秦创原中医药产业聚集区项目(L2024-QCY-ZYYJJQ-X60)