嗜酸性肉芽肿性多血管炎早期识别的临床特征

Clinical characteristics for early identification of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis

摘要

目的 筛选早期阶段用于嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）与嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（ECRSwNP）鉴别诊断的临床指标。 方法 回顾性收集山西白求恩医院2017年1月至2025年5月诊治的143例EGPA及112例ECRSwNP患者的临床资料。根据疾病受累范围，将EGPA患者进一步分为局限型（45例）与全身型（98例）两个亚组。采用Mann-Whitney U检验比较ECRSwNP组分别与EGPA及其亚组之间临床指标的差异，并对差异有统计学意义的临床指标绘制受试者工作特征（ROC）曲线，评估其在EGPA与ECRSwNP鉴别诊断中的效能。 结果 与ECRSwNP组相比，EGPA组患者外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数、EOS百分比、总免疫球蛋白E（tIgE）及D-二聚体水平均显著升高，而鼻窦CT评分显著降低（均P0.05）。ROC曲线分析显示，外周血EOS百分比和计数对EGPA与ECRSwNP具有较高的鉴别诊断效能（均AUC0.95），对应临界值分别为9%和0.655×10⁹/L；D-二聚体和tIgE展现出一定的鉴别价值，AUC分别为0.783和0.746，对应临界值分别为108 ng/mL和131.845 IU/mL。EGPA亚组分析显示，与局限型EGPA相比，全身型EGPA患者的EOS计数及D-二聚体水平更高（P0.05），鼻窦CT评分更低（P0.05）。 结论 外周血EOS百分比、EOS计数、tIgE、D-二聚体及鼻窦CT评分有助于EGPA与ECRSwNP的早期鉴别诊断，其中，EOS相关指标诊断效能较高，tIgE和D-二聚体可作为辅助判断指标。上述5项指标联合临床表现和系统受累评估，为疑似EGPA患者及时开展全身评估和早期干预提供临床参考。

Abstract

Objective To screen clinical indicators for differentiating eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（EGPA） from eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps（ECRSwNP） at an early stage. Methods Clinical data from 143 patients with EGPA and 112 patients with ECRSwNP diagnosed and treated in Shanxi Bethune Hospital from January 2017 to May 2025 were retrospectively collected. Patients with EGPA were further divided into two subgroups： localized EGPA（n=45） and systemic EGPA（n=98）. Clinical indicators were compared between ECRSwNP group and EGPA group or EGPA subgroups by Mann-Whitney U test to identify statistically significant clinical indicators. Receiver operating characteristic（ROC） curves were plotted to evaluate the diagnostic performance of these indicators for differentiating EGPA from ECRSwNP. Results Compared with ECRSwNP group， peripheral blood eosinophil（EOS） count， EOS percentage， and levels of total immunoglobulin E（tIgE） and D-dimer significantly increased， whereas sinus CT score significantly decreased in EGPA group（all P0.05）. ROC curve analysis demonstrated that peripheral blood EOS percentage and EOS count had high diagnostic performance for differentiating EGPA from ECRSwNP（AUC0.95）， and their cutoff values were 9% and 0.655×10⁹/L， respectively. D-dimer and tIgE demonstrated certain diagnostic value， with AUCs of 0.783 and 0.746， and their cutoff values were 108 ng/mL and 131.845 IU/mL， respectively. Subgroup analysis results showed that patients in systemic EGPA group exhibited higher EOS count and D-dimer level but lower sinus CT score than those in localized EGPA group（P0.05）. Conclusion Peripheral blood EOS percentage， EOS count， tIgE level， D-dimer level， and sinus CT score are valuable clinical parameters for the early differentiation between EGPA and ECRSwNP. Among these， EOS-related indicators have high diagnostic performance， and tIgE and D-dimer may serve as auxiliary diagnostic indicators. The five indicators may provide clinical evidence for timely systemic assessment and early intervention in patients with suspected EGPA.

Graphical abstract

关键词

嗜酸性肉芽肿性多血管炎 / 嗜酸性粒细胞 / 慢性鼻-鼻窦炎 / 鉴别诊断 / 生物标志物

Key words

eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（EGPA） / eosinophils / chronic rhinosinusitis / differential diagnosis / biomarkers

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）是一种少见的自身免疫性疾病，可累及呼吸道、皮肤、神经系统、心脏、肾脏及消化道等全身多个脏器，主要表现为外周血及组织中嗜酸性粒细胞（EOS）增多和浸润，并伴有中小血管坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）。EGPA自然病程可分为前驱期、组织嗜酸性粒细胞浸润期和血管炎期，但并非所有患者均会经历这3个分期，且不同阶段之间常缺乏明确界限。《嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治多学科专家共识（2025年版）》（以下简称“2025版共识”）指出，对于仅存在呼吸系统受累表现的EGPA患者，如哮喘样症状、鼻窦炎、肺部浸润影等，可称之为局限型EGPA；而至少出现2个器官系统受累者为全身型EGPA。目前临床上常参考1990年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）分类标准和2022年ACR/欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology，EULAR）分类标准对EGPA进行分类，但上述标准主要用于疾病分类而非早期诊断，应用于早期或局限性EGPA时仍存在一定局限性。尤其对于初始阶段仅表现为呼吸系统受累的患者，现有分类标准可能难以及时识别，进而导致诊断延迟，影响早期干预及预后^［1，2］。

嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，ECRSwNP）是慢性鼻-鼻窦炎的一个特定炎症表型，以鼻息肉组织及鼻窦黏膜大量EOS浸润为主要病理特征，常与难治性鼻窦炎相关，临床上主要表现为严重的鼻塞、流涕、嗅觉减退等症状，且鼻息肉易复发^［3］。EGPA与ECRSwNP在鼻部症状和局部嗜酸性粒细胞炎症方面高度重叠。2020年欧洲鼻窦炎及鼻息肉意见书（European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020，EPOS 2020）将EGPA列为继发性慢性鼻窦炎的相关疾病之一，提示EGPA与慢性鼻窦炎表型之间存在密切联系^［4，5］。

然而，EGPA与ECRSwNP在疾病本质、系统受累范围及预后方面存在显著差异。EGPA属于系统性血管炎，若未能及时识别并干预，病情可由局限性呼吸道受累进展为多器官受累。全身型EGPA患者预后较差，尤其当累及心脏、肾脏或神经系统等重要脏器时，患者生活质量显著降低，死亡风险增加^［6］。因此，尽早鉴别EGPA与ECRSwNP，对于疑似EGPA患者及时开展全身受累评估、制定合理治疗方案及改善预后具有重要临床意义。本研究基于临床资料，比较EGPA与ECRSwNP患者的临床指标差异，并进一步分析相关指标的鉴别诊断效能，旨在筛选有助于早期识别EGPA的临床指标，为EGPA与ECRSwNP的鉴别诊断提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年1月至2025年5月在山西白求恩医院收治的112例ECRSwNP患者及143例EGPA患者的临床资料。根据疾病受累范围，将EGPA患者进一步分为局限型EGPA组（n=45）与全身型EGPA组（n=98）。本研究获山西白求恩医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：YXLL-2025-233）。

本研究共纳入143例EGPA患者和112例ECRSwNP患者。143例EGPA患者中，男性75例（52.4%），女性68例（47.6%），确诊年龄为（48.8±17.1）岁，范围12~83岁；其中局限型EGPA 45例，全身型EGPA 98例。112例ECRSwNP患者中，男性86例（76.8%），女性26例（23.2%），年龄为（47.8±14.7）岁，范围18~85岁。

纳入标准：①EGPA患者符合1990年ACR^［7］或2022年ACR/EULAR分类标准^［8］，并根据2025版共识中关于局限型EGPA和全身型EGPA的定义进行分组。②ECRSwNP患者符合EPOS 2020分类标准，表现为慢性鼻-鼻窦炎相关症状，鼻窦CT提示有鼻窦炎性病变，鼻息肉病理检查可见EOS浸润（组织学10个/高倍视野）^［4］。③患者具有较完整的住院检查资料。

排除标准：①合并恶性肿瘤；②合并先天性心脏病或其他严重基础疾病；③ECRSwNP患者合并哮喘；④合并其他可影响临床判断的慢性呼吸系统疾病；⑤ECRSwNP组患者存在EGPA、其他ANCA相关性血管炎或其他系统性嗜酸性粒细胞相关疾病证据；⑥存在其他可能影响EOS计数及IgE水平的疾病（如其他风湿免疫性疾病、血液系统疾病、寄生虫感染或真菌感染等）；⑦缺失本研究主要分析指标资料，包括外周血EOS计数、EOS百分比、tIgE、D-二聚体或鼻窦CT评分等关键指标者。

1.2 资料收集

通过医院电子病历系统收集患者资料。①一般资料：性别、年龄、过敏史。②辅助检查：收集糖皮质激素及生物制剂治疗前患者的外周血EOS计数及百分比、嗜碱性粒细胞（BAS）计数及百分比、总免疫球蛋白E（tIgE）、特异性免疫球蛋白E（sIgE）、25-羟基维生素D［25（OH）D］、D-二聚体（D-dimer），ANCA及白细胞介素（IL）水平；收集支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞分类结果，包括EOS百分比和巨噬细胞百分比。收集口呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）、鼻呼出气一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）、鼻窦CT Lund-Mackay评分（Lund-Mackay score，LMS）、神经电生理检查及组织病理学检查（骨髓穿刺，支气管镜灌洗液或刷检，皮肤黏膜、肺组织、浅表淋巴结肿物）。其中，tIgE采用颗粒增强免疫透射比浊法，正常参考值范围：成人≤100 IU/mL；sIgE采用EUROIMMUN公司提供的EUROLineMasterII全自动免疫印迹仪检测；FeNO和nNO采用呼出气一氧化氮检测仪检测（合肥徽谷医疗科技有限公司，型号：HFWG-F012）。鼻窦CT病变程度采用Lund-Mackay评分系统进行评估，双侧上颌窦、前组筛窦、后组筛窦、额窦、蝶窦及窦口鼻道复合体分别评分，总分越高提示鼻窦病变越重^［9］。

1.3 统计学方法

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料采用构成比和率描述；符合正态分布的计量资料用均数±标准差（\overline{X}±S）表示，两组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P₂₅，P₇₅）］描述，组间比较用Mann-Whitney U检验。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估各指标的诊断效能。P0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGPA患者临床特征及系统受累相关特征

143例EGPA患者中，首发症状以鼻炎-鼻窦炎最常见，共68例（47.6%），其次为哮喘52例（36.4%）和皮疹25例（17.5%）。136例患者可追溯首发症状至明确诊断的时间，中位诊断延迟时间为5（2，10）年。EGPA患者以呼吸道受累最常见，其中下呼吸道受累129例（90.2%），耳鼻喉受累113例（79.0%）；其他受累包括皮肤58例（40.6%）、消化系统30例（21.0%）、周围神经23例（16.1%）、泌尿系统19例（13.3%）、运动系统13例（9.1%）、心脏7例（4.9%）、血液系统7例（4.9%）及眼部5例（3.5%）。

EGPA患者主要辅助检查异常表现为外周血EOS升高、tIgE升高、D-二聚体升高及气道嗜酸性炎症相关指标异常（见表1和表2）。外周血EOS百分比中位数为18.4%（12.85%，27.65%），其中130例（92.2%）10%；外周血EOS计数中位数为1.23（0.81，2.52）×10⁹/L，其中92例（65.7%）1×10⁹/L。血清tIgE中位数为212.64（75.58，594.20）IU/mL，其中92例（71.9%）100 IU/mL；D-二聚体中位数为205.5（88.0，529.8）ng/mL，异常者47例（45.2%）。25（OH）D中位数为14.64（10.27，21.76）ng/mL，低于正常参考下限者占94.3%。

143例EGPA患者中，116例进行了ANCA相关检测，其中5例阳性，包括p-ANCA阳性2例和抗髓过氧化物酶抗体阳性3例。上述ANCA阳性患者均伴有血管炎相关的皮肤、肾脏或神经系统损害。31例患者进行了白细胞介素检测，其中18例结果阳性，阳性指标以IL-6最常见，其次为IL-5、IL-10和IL-8，部分患者可同时出现多种白细胞介素阳性。

73例EGPA患者完善支气管镜检查，其中67例行BALF细胞分类检测，62例BALF中EOS百分比升高，58例BALF中巨噬细胞百分比降低。93例患者行FeNO检查，中位数为51.5（32.55，83.95）ppb，其中76例（81.7%）25 ppb。114例患者行鼻窦CT检查，除2例表现为鼻甲肥厚或黏膜囊肿外，其余患者均可见鼻窦炎性改变，鼻窦CT Lund-Mackay评分中位数为10（7，14）分。56例患者进行了神经电生理检测，23例阳性（41.1%），其中10例提示多发周围神经损害，3例体感诱发电位异常。

2.2 EGPA与ECRSwNP候选鉴别指标及其诊断效能分析

与ECRSwNP组相比，EGPA组外周血EOS百分比、外周血EOS计数、外周血BAS计数、tIgE及D-二聚体水平均升高，鼻窦CT Lund-Mackay评分降低，差异均有统计学意义（均P0.01）。进一步亚组分析显示，局限型EGPA组外周血EOS百分比、外周血EOS计数及tIgE水平均高于ECRSwNP组（均P0.01）；全身型EGPA组外周血EOS百分比、外周血EOS计数、tIgE及D-二聚体水平均高于ECRSwNP组，鼻窦CT Lund-Mackay评分低于ECRSwNP组（均P0.01）。与局限型EGPA组相比，全身型EGPA组外周血EOS计数和D-二聚体水平更高，鼻窦CT Lund-Mackay评分更低（均P0.05，见表2）。

以EGPA为阳性状态，绘制ROC曲线评估外周血EOS百分比、外周血EOS计数、D-二聚体及tIgE对EGPA与ECRSwNP的鉴别诊断效能。结果显示，外周血EOS百分比和外周血EOS计数的鉴别诊断效能最高，AUC均为0.959（见图1、表3），提示二者对EGPA与ECRSwNP具有较高的区分能力。其中，外周血EOS百分比的最佳临界值为9.0%，敏感度为95.0%，特异度为87.5%；外周血EOS计数的最佳临界值为0.655×10⁹/L，敏感度为90.0%，特异度为92.0%。D-二聚体和tIgE亦具有一定鉴别诊断价值。D-二聚体的AUC为0.783，最佳临界值为108.0 ng/mL，敏感度为74.0%，特异度为84.6%；tIgE的AUC为0.746，最佳临界值为131.845 IU/mL，敏感度为63.3%，特异度为81.2%。上述结果提示，外周血EOS相关指标可作为EGPA与ECRSwNP鉴别诊断的主要参考指标，而tIgE和D-二聚体可作为辅助判断指标。

3 讨论

3.1 EGPA早期识别困难及其与ECRSwNP的临床重叠

EGPA是一种少见的系统性自身免疫性疾病，属于ANCA相关性血管炎。与其他AAV相比，EGPA更常以呼吸道表现起病，早期可表现为哮喘、过敏性鼻炎、慢性鼻-鼻窦炎、鼻息肉及肺部浸润等^{［1，10，11］}。由于这些表现常见于呼吸内科、耳鼻咽喉科及变态反应科日常诊疗场景，且缺乏足够特异性，EGPA在早期容易被归因于普通气道慢性炎症或过敏性疾病，从而造成诊断延迟。

本研究中，EGPA患者从首发症状出现到明确诊断的中位时间为5（2，10）年，说明诊断延迟在真实临床中仍较突出。鼻炎-鼻窦炎是最常见首发症状，占47.6%；耳鼻喉受累比例达79.0%。这一结果与2025版共识及既往研究中关于EGPA常以耳鼻喉和下气道受累起病的描述基本一致^［1，12］。但也需要注意，本研究首发症状主要依据病史回顾获得，不同时期临床医师对EGPA早期表现的认识程度不同，部分轻微或间断出现的鼻部症状可能未被充分记录，因此鼻部症状作为首发表现的比例仍可能存在低估。

ECRSwNP同样以鼻塞、流涕、嗅觉减退、鼻息肉及局部嗜酸性粒细胞炎症为主要特征^［3，4］。既往研究也指出，EGPA与无血管炎表现的2型慢性气道炎症，如CRSwNP，在早期临床表现上可高度重叠，给鉴别诊断带来困难^［13］。因此在EGPA尚未出现典型血管炎或多器官受累之前，仅凭鼻部症状、鼻息肉或鼻窦炎性改变，很难将其与ECRSwNP区分。因此，本研究将ECRSwNP作为对照疾病，重点分析二者在外周血炎症指标及鼻窦影像学表现上的差异，具有较明确的临床指向性。

3.2 外周血EOS是EGPA与ECRSwNP鉴别的主要线索

嗜酸性粒细胞增多和组织浸润是EGPA的重要病理基础。ECRSwNP虽然也具有明显的局部EOS浸润，并常与2型炎症、疾病复发和难治性相关^{［3，4，14，15］}，但其病变主要局限于鼻腔、鼻窦黏膜和鼻息肉组织；EGPA则更容易表现为外周血EOS显著增高，并伴随肺、皮肤、神经、肾脏或心脏等系统受累^［1，16］。这种“局部嗜酸性炎症”与“系统性嗜酸性炎症”的差别，是二者鉴别诊断的关键。

本研究中，外周血EOS百分比和EOS计数在EGPA与ECRSwNP之间的区分能力最强，ROC曲线分析显示二者AUC均超过0.95。更值得关注的是，在局限型EGPA与ECRSwNP比较中，外周血EOS相关指标仍有差异，说明即便EGPA尚处于以呼吸系统受累为主的阶段，外周血EOS升高也可能已经比ECRSwNP更明显。这一点对于早期识别局限型EGPA尤其重要。

根据本研究ROC结果，当外周血EOS百分比9.0%或EOS计数0.655×10⁹/L时，应警惕EGPA可能。该界值并不意味着可以单独确诊EGPA，但对于临床上表现为难治性鼻-鼻窦炎、鼻息肉或伴反复气道症状的患者，若外周血EOS明显升高，应进一步追问哮喘样症状、肺部浸润、皮疹、神经症状、肾脏异常等情况，并完善相关系统评估。换言之，外周血EOS的价值不在于替代诊断标准，而在于帮助临床医师从“单纯ECRSwNP”诊疗路径中及时识别出可能的EGPA患者。

3.3 tIgE、D-二聚体和鼻窦CT评分的辅助鉴别价值

除EOS相关指标外，本研究还观察到tIgE、D-二聚体及鼻窦CT Lund-Mackay评分在两组之间存在差异。与外周血EOS相比，这些指标的特异性和独立诊断价值有限，但在特定临床情境下仍可提供补充信息。

tIgE升高反映了EGPA患者常伴随的2型炎症和过敏样免疫激活状态。2025版共识指出，EGPA患者可出现血清IgE升高，且其水平可能与疾病活动有关^［1］。既往研究也提示IgE可参与EOS活化及相关炎症反应^［17］。本研究中，EGPA组tIgE水平高于ECRSwNP组，局限型EGPA与ECRSwNP之间也存在差异，提示tIgE对早期鉴别具有一定参考意义。但tIgE升高并非EGPA特异性表现，在ECRSwNP、哮喘及其他过敏性疾病中同样常见。因此，tIgE不宜单独用于判断EGPA，但在局限型EGPA与ECRSwNP临床表现相似、且外周血EOS已升高的情况下，tIgE升高可作为辅助鉴别线索，提示需进一步评估是否存在EGPA相关的肺部浸润、皮肤损害、神经系统受累或肾脏异常。

D-二聚体的差异更可能与EGPA的系统性血管炎特征有关。已有研究显示，EGPA及显著嗜酸性粒细胞增多状态可伴随血栓形成风险增加，D-二聚体升高可能反映凝血激活、血管内皮损伤或疾病活动状态^{［18，19］}。本研究中，EGPA组D-二聚体水平高于ECRSwNP组，且全身型EGPA高于局限型EGPA，说明D-二聚体可能更能反映疾病由局部呼吸道受累向全身血管炎进展的状态。不过，在局限型EGPA与ECRSwNP之间，D-二聚体差异并不显著，因此其早期鉴别价值有限。临床上如果D-二聚体升高，应更多理解为提示系统受累、高凝状态或血管炎活动的线索，而不是单纯用于区分鼻部疾病。

鼻窦CT Lund-Mackay评分方面，本研究发现EGPA组低于ECRSwNP组，且差异主要见于全身型EGPA。既往一项比较EGPA与ECRSwNP鼻窦影像学特征的研究也报道了类似结果^［20］。这可能与两种疾病的病变本质不同有关：ECRSwNP主要表现为鼻窦黏膜慢性炎症、息肉样变及上皮屏障功能受损^［4］；而EGPA虽常累及上气道，但其核心病理并不局限于鼻窦局部炎症，而是系统性EOS炎症和血管炎过程。已有研究也提示，EGPA患者筛窦受累和鼻息肉发生率可低于ECRSwNP患者^{［20，21］}。因此，当患者鼻部症状明显，但鼻窦CT病变程度相对较轻，且伴外周血EOS明显升高、tIgE或D-二聚体升高时，应考虑EGPA可能，而不能仅按普通ECRSwNP处理。

3.4 局限型EGPA与全身型EGPA差异对临床鉴别的启示

本研究发现，与局限型EGPA相比，全身型EGPA患者外周血EOS计数和D-二聚体水平更高，而鼻窦CT Lund-Mackay评分更低。这一结果说明，随着EGPA从以呼吸系统受累为主逐渐发展为多器官受累，疾病表现可能更偏向系统性EOS炎症、血管炎和凝血激活，而鼻窦局部病变并不一定同步加重。基于这一特征，对于表现类似ECRSwNP的患者，如果鼻窦影像学改变与症状严重程度不完全匹配，或者同时存在外周血EOS显著升高、tIgE升高、D-二聚体升高、肺部浸润、皮疹、周围神经症状、肾脏异常等表现，应及时跳出“单纯鼻-鼻窦炎”的诊断框架，进一步评估EGPA。尤其是所谓“难治性ECRSwNP”患者，若治疗反应不佳或伴有系统性线索，不能只关注鼻腔局部炎症，还应重视其是否处于EGPA早期或局限型阶段。

3.5 局限性

本研究仍存在一定局限。第一，本研究为单中心回顾性研究，病例来源和资料完整性可能存在选择偏倚。第二，局限型EGPA病例数量相对有限，ECRSwNP组部分辅助检查资料不够完整，可能影响部分指标诊断效能的评价。第三，本研究主要采用单因素比较及ROC曲线分析，尚未建立多因素预测模型，也缺乏外部队列验证。后续仍需通过多中心、前瞻性研究，结合动态随访和多因素建模，进一步验证外周血EOS、tIgE、D-二聚体及鼻窦CT评分在EGPA早期识别中的价值。

4 结论

外周血EOS百分比和EOS计数是EGPA与ECRSwNP鉴别诊断中较有价值的临床指标。tIgE可作为早期辅助鉴别指标，D-二聚体更可能提示系统性受累或全身型EGPA风险，鼻窦CT Lund-Mackay评分有助于辅助判断鼻窦局部病变程度与系统性炎症之间是否匹配。对于临床表现类似难治性ECRSwNP的患者，若出现外周血EOS明显升高，伴tIgE或D-二聚体升高，且鼻窦影像学病变相对较轻或与症状严重程度不符，应警惕EGPA可能，并及时开展全身系统评估和早期干预。

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基金资助

山西省基础研究计划（自由探索类）自然科学研究项目(202203021211067)