成纤维细胞生长因子21在高血压及其靶器官损伤中的研究进展

Graphical abstract

高血压是全球范围内最为常见的慢性心血管疾病，在成年人群中的患病率约为三分之一^［1］，同时也是心血管疾病死亡的主要危险因素之一，带来了沉重的社会经济与公共卫生负担^［2］。长期血压升高可引起动脉血管系统及供应的器官结构与功能发生改变，导致靶器官损害，而造成脑卒中、心力衰竭、心肌梗死、慢性肾病等严重后果^［3］。尽管传统降压药可以控制血压，但对靶器官保护有限。因此寻找能够同时调控血压并保护靶器官的新治疗靶点具有重要意义。目前关于成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）与高血压及其靶器官的治疗研究众多，但大多文章仅聚焦于其降压作用或者对单个器官的保护作用，极少系统探讨FGF21在高血压及其在多器官损伤中的整体作用及机制。本文创新性地将FGF21与高血压及其靶器官损伤相联系，分别阐述FGF21对高血压的保护作用及其对心、脑、肾、血管等靶器官损伤的干预机制，发现FGF21不仅能通过多途径参与血压调控，更能通过抗炎、抗氧化、抗纤维化等共同机制直接保护心脏、大脑、肾脏和血管，减轻因血压升高造成的靶器官损伤，从而为综合防治高血压及其靶器官损伤提供新的理论依据。

1 FGF21的概述

成纤维细胞生长因子家族（fibroblast growth factors， FGFs）有23个成员和7个亚族。FGF21属于FGF19亚家族，与其他大多数通过自分泌或旁分泌方式发挥作用的FGFs成员不同，FGF19亚家族成员因其结构上缺乏肝素结合结构域，能够被分泌进入血液循环，以内分泌激素的形式发挥作用^［4］。蛋白质结构方面，FGF21最早由Nishimura等^［5］于2000年从小鼠胚胎中克隆发现，其编码的蛋白质由210个氨基酸组成，因为是记录的第21个成纤维细胞生长因子家族成员，故被命名为FGF21。该基因的mRNA在小鼠肝脏中表达最高，在小鼠胸腺中表达较低。研究人员在人体中也成功分离出编码人类FGF21的cDNA，其蛋白质序列长度为209个氨基酸，与小鼠FGF21具有75%的同源性。在功能方面，FGF21主要是由肝脏、骨骼肌、胰腺分泌^［6］，它分泌入血后，通过结合细胞膜上的成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）及其辅助受体β-Klotho（KLB），进而激活下游细胞外信号调节激酶1/2（ERK 1/2）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）等多条信号通路，作用于大脑、肝脏、脂肪、骨骼肌和胰岛等多种靶器官与组织^［7］。其核心生理功能在于广泛调节机体的糖代谢与脂代谢平衡，发挥着重要的抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用^［8］。

2 FGF21与高血压

原发性高血压病的发病机制尚未完全阐明。既往的研究多集中在交感神经兴奋、肾性水钠潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）激活、细胞膜离子转运异常以及胰岛素抵抗等因素^［9］。近年来的研究表明，FGF21可能在这一过程中发挥着重要作用。一项针对744名社区居民（含235名高血压患者）的横断面及随访研究发现，在校正年龄、体重指数、种族等已知危险因素后，血清FGF21水平仍与高血压呈独立性正相关^［10］。为进一步探究其作用，朱升龙等^［11］利用果糖诱导建立了胰岛素抵抗高血压大鼠模型。研究发现，经不同剂量FGF21治疗后，大鼠血压可恢复至正常水平，且24 h动态血压均显著低于未治疗的模型对照组。机制上，FGF21不仅通过改善胰岛素抵抗来降低血压，还能通过促进血管内皮释放提升血清一氧化氮（NO）水平发挥降压效应。此外，Pan等^［12］研究表明缺乏FGF21会显著加重血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导的高血压与血管功能障碍，而补充FGF21则可改变此过程，为FGF21的降压机制提供了新视角。其关键在于，FGF21能作用于脂肪细胞和肾脏细胞，诱导血管紧张素转换酶2（ACE2）表达。ACE2可将Ang Ⅱ化为具有拮抗作用的Ang-（1~7），从而抑制高血压并改善血管损伤。这提示FGF21可能通过调节RAAS系统平衡参与血压调控。综上，FGF21可能通过改善胰岛素抵抗、促进内皮释放NO以及调节RAAS等多重途径参与血压调节。因此，FGF21有望成为治疗高血压的潜在靶点。

3 FGF21与高血压靶器官损害

3.1 心脏

高血压患者若长期未能有效控制血压，可引发左心室肥大及心肌纤维化，最终导致心脏结构重构^［3］。高血压的心脏靶器官损害主要包括心脏结构和功能的改变，冠状动脉粥样硬化病变和心脏节律的异常等^［13］。近年研究发现，FGF21在大鼠的心脏、血管等组织中亦有表达，可能通过预防心脏相关的氧化应激、炎症和细胞凋亡对心血管系统发挥保护作用^{［14，15］}。

在保护心肌细胞方面，FGF21能够抑制心肌细胞凋亡并减轻心肌细胞缺血再灌注损伤。朱慧^［16］通过建立心脏微血管内皮细胞损伤模型，并给予外源性FGF21干预，发现FGF21能促进心脏微血管内皮细胞增殖、迁移及血管样结构形成，降低血管内皮单层渗透性，从而保护缺血心肌。Liu等^［17］研究表明，在小鼠心肌缺血再灌注损伤中，FGF21从肝细胞和脂肪细胞释放入血，并通过FGFR1-β-Klotho-脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt1）-BCL2关联死亡促进因子（BAD）作用于心肌细胞，减少心肌细胞凋亡、提高存活率。进一步实验研究，许卫攀等^［18］利用重组腺病毒载体诱导心肌细胞过表达FGF21，通过建立缺氧复氧损伤模型，证实FGF21可以通过PI3K/AKT通路抑制心肌细胞缺血再灌注损伤、凋亡以及氧化应激反应。

FGF21可以改善心肌纤维化和心肌肥厚。一项国外的研究显示^［19］，在高血压小鼠模型中，循环血清及心脏自身表达的FGF21水平均升高，两者共同作用于心脏，保护其免受高血压性心脏病所致的心功能障碍和心肌纤维化损伤。此外，FGF21还可以改善心肌肥厚，Planavila等^［20］研究发现，FGF21基因敲除的小鼠在注射异丙肾上腺素后出现相对心脏重量增加、左心室扩张及心功能减退。实验结果表明，心肌细胞释放的FGF21可以保护心肌细胞免受肥厚性损伤。进一步实验显示，予以外源性FGF21治疗后，心脏肥厚相关指标降低，加重心室重塑的心房钠尿肽（ANP）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP‑1）、白细胞介素-6（IL‑6）等炎性因子活性降低，炎症反应减轻，心脏功能得以改善。

FGF21还可以改善心房颤动，Chen等^［21］在Ang Ⅱ诱导的小鼠模型中证实，给予FGF21能显著减少房颤及房性心动过速的发生。机制研究表明，FGF21可通过诱导抗氧化基因超氧化物歧化酶2（SOD2）和线粒体解偶联蛋白3（UCP3）的表达，减轻氧化应激，从而有效抑制心房重塑、改善心房颤动。

综上，FGF21通过抗凋亡、抗氧化、抗炎等多重机制的协同作用，在抑制心肌细胞凋亡、减轻心肌细胞肥厚、抗心肌纤维化及改善心房颤动等方面均表现出显著效果（保护作用及机制见图1），是防治高血压心脏损伤的潜在靶点。需指出，上述心脏保护证据多来源于急性损伤或短期干预模型，在长期高血压所致慢性心脏重构中的作用仍有待系统验证。目前相关证据仍以动物实验及细胞研究为主，FGF21在人体心肌肥厚、纤维化及心房颤动中的实际疗效与长期安全性尚未获得临床证实。

3.2 大脑

高血压不仅是缺血性脑卒中、颅内出血等急性脑血管事件的危险因素，也是慢性无症状脑损伤（如白质病变、脑萎缩等）及痴呆的重要诱因^［3］。长期高血压会对脑血管损伤产生累积效应，包括动脉粥样硬化、白质病变、无症状脑梗死、微梗死、微出血和脑萎缩^［22］。研究表明，FGF21可以通过血脑屏障在大脑中发挥作用^［23］。张峰等^［24］构建大鼠脑缺血再灌注模型，结果显示，中、高剂量组FGF21能显著降低脑含水量、神经损伤评分和脑梗死面积，改善脑组织病理损伤，同时上调神经生长因子（NGF）与脑源性神经营养因子（BDNF）表达，抑制神经元凋亡及相关蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3（caspase-3）、caspase-8的表达。此外，FGF21治疗还提高了超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低了丙二醛（MDA）和乳酸脱氢酶（LDH）水平。表明其可通过保护血脑屏障抑制脑水肿、减轻氧化应激和抑制细胞凋亡，改善大鼠脑缺血再灌注损伤。在神经退行性疾病中，FGF21亦显示保护作用。研究表明，运动可刺激肝脏产生FGF21，后者进入血脑屏障，可能通过减轻氧化应激等方式保护脑血管结构和功能^［25］。Ma等^［26］研究发现，FGF21通过促进线粒体自噬和抑制环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素刺激基因（cGAS-STING），减轻蛛网膜下腔出血后的神经炎症反应。此外，在短暂性中脑动脉阻塞（transient middle cerebral artery occlusion， tMCAO）小鼠模型，用重组人类FGF21药物治疗，FGF21能抑制星形胶质细胞激活和星形胶质细胞诱导的炎症反应，促进星形胶质细胞中神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）分泌，表明FGF21作为星形胶质细胞激活抑制剂，并通过对星形胶质细胞的作用在缺血性脑损伤后发挥抗炎和神经营养作用^［27］。另有研究表明FGF21通过FGFR1/βklotho激活PI3K/Akt信号通路抑制神经元凋亡，促进新生大鼠缺氧缺血性脑损伤后的功能恢复^［28］。

综上，FGF21通过抗炎、抗氧化、抗脑细胞凋亡等多重机制协同作用，改善了脑缺血灌注损伤、减轻神经退行性改变、蛛网膜下腔出血（保护作用及机制见图2），是高血压脑损伤的潜在治疗靶点。然而，现有研究多以急性脑缺血或蛛网膜下腔出血模型为基础，针对高血压所致慢性脑白质病变、微出血及血管性认知障碍的保护效应仍不明确。上述证据全部来源动物实验，其在人体内的作用效果与临床转化价值仍需进一步探索。

3.3 肾脏

高血压是引起慢性肾脏病（chronic kidney di⁃sease， CKD）的第二大病因^［29］。高血压肾损害作为高血压常见的并发症，会导致肾小球硬化和肾纤维化，使患者进入终末期肾脏病，治疗花费昂贵。研究表明，FGF21能减轻蛋白尿、抑制肾小球硬化和肾小管纤维化、延缓高血压肾病的进展。Takahara等^［30］发现，一种名为Pemafibrate的药物能通过提升FGF21水平来减轻单侧输尿管梗阻模型小鼠的肾功能障碍和纤维化，或者通过直接补充FGF21也能减轻小鼠的炎症反应和肾纤维化。Zhong等^［31］的研究表明，在肾纤维化过程中，Wnt/β‑catenin信号通路的激活会上调FGF21表达，而升高的FGF21则通过负反馈机制抑制该通路的过度激活，从而减轻肾脏纤维化。然而临床研究得出了不同的结论，陈琰等^［32］通过临床病例分析和实验发现，在CKD患者及动物模型中，血清FGF21水平随着肾功能下降而显著升高，提示升高的FGF21可能是肾损伤的标志物，甚至参与疾病进程。近期研究也证实，CKD患者血清FGF21水平升高，与肾功能损伤程度有关，血清FGF21是CKD患者预后不良的影响因素^［33］。研究表明，在CKD患者中，血清FGF21升高与压力感受器敏感性降低独立相关。因此，CKD患者中FGF21的升高可以被视为一种以牺牲血压稳态为代价的生存反应^［34］。

综上，FGF21在高血压肾损伤中呈现典型的双相调节作用，早期作为保护因子发挥抗纤维化作用，晚期则随肾功能减退呈代偿性升高并提示不良预后（双相作用及机制见图3），有望成为高血压肾病分期精准干预的潜在靶点，但其作用转换机制与临床给药策略仍有待深入阐明。

3.4 血管

高血压对血管系统的损害主要体现在血管内皮受损和动脉粥样硬化的形成。在我国研究者建立的果糖诱导的高血压大鼠模型中，表明FGF21可提高葡萄糖的吸收、利用改善胰岛素抵抗而增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，通过刺激内皮细胞释放强血管舒张因子NO，改善血管内皮功能^［11］。动脉粥样硬化属于一种慢性炎症性疾病^［35］，其特征是胆固醇过高在动脉内膜沉积。巨噬细胞泡沫细胞在动脉粥样硬化的发生和发展中起着关键作用。当胆固醇的流入和酯化增加或其流出减少时，巨噬细胞最终转化为富含脂质的泡沫细胞，即动脉粥样硬化斑块中的典型细胞^［36］。FGF21可以抑制动脉粥样硬化，Lin等^［37］发现，FGF21可以通过细胞外信号调节激酶1/2-过氧化物酶体增殖物激活受体γ-肝X受体α（ERK1/2-PPARγ-LXRα）途径上调ATP结合盒转运体A1（ABCA1）表达，促进THP1巨噬细胞来源泡沫细胞中的胆固醇外流，维持胞内胆固醇平衡，并减少泡沫细胞形成，来抑制动脉粥样化形成。进一步实验发现，在载脂蛋白E缺陷小鼠模型中，敲除FGF21基因会加剧动脉粥样硬化斑块形成，而补充FGF21则能减轻病变。其抗动脉粥样硬化活性主要通过脂肪组织和肝脏来实现，其中在脂肪细胞中，FGF21可以促进脂联素分泌，后者可以直接作用于血管以减轻内皮功能障碍、阻断巨噬细胞向泡沫细胞转化来抑制动脉粥样硬化^［38］。Zhang等^［39］通过建立维生素D3和高脂饮食诱导的大鼠模型，给大鼠注射FGF21以后，研究结果表明，FGF21显著下调了血脂、Rho激酶和核因子κB（NF-κB）的水平，通过减轻炎症反应，从而抑制了大鼠的动脉粥样硬化。

综上，FGF21不仅可保护血管内皮功能，还能通过抗炎和促进脂联素的分泌调节脂质代谢，延缓动脉粥样硬化进展（保护作用及机制见图4），是治疗高血压血管损伤的潜在靶点。然而天然FGF21半衰期短、稳定性差，难以持续发挥血管保护作用。相关证据仍以动物与细胞实验为主，缺乏临床实验研究。

4 总结与展望

高血压所致靶器官损伤是患者致死致残的主要原因，因此延缓高血压进展、改善靶器官损伤患者的生存质量刻不容缓。本文综述了FGF21在高血压及其靶器官损伤中的保护作用与分子机制。FGF21不仅通过改善胰岛素抵抗、调控RAAS系统、促进NO释放等多条通路参与血压调节，还能直接作用于心脏、脑、肾脏及血管，经抗炎、抗氧化、抗纤维化及抗凋亡途径减轻靶器官损害。基于此，FGF21兼具降压与靶器官保护双重作用，并有潜力成为高血压治疗的靶点。值得注意的是，与传统FGFs不同，FGF21不具备促有丝分裂活性，亦不干扰其他FGFs成员的生理功能，从而降低了临床用药风险^［15］，这一独特的安全性特征更加强了其临床转化价值。

然而，当前研究仍存在明显不足。第一，现有证据主要源于动物实验，其在人体中的疗效与安全性亟待临床验证。第二，FGF21在慢性肾脏病（CKD）中呈复杂双相性，保护与损伤的转换机制尚不明确。第三，天然FGF21半衰期短、稳定性差^［40］，现有类似物可能对骨骼肌及心血管系统产生不良反应^［41］。第四，FGF21的临床研究多集中于代谢性疾病^［7］，针对高血压及靶器官损伤的人体数据严重匮乏。未来研究将重点关注开发更稳定、长效的FGF21类似物或小分子激动剂；探究FGF21在CKD不同分期的作用机制，明确保护与损伤转换的关键节点，建立分期精准给药策略；开展以靶器官损伤为主要终点的临床队列研究，验证FGF21在人体中的保护效应。

综上所述，FGF21兼具调控血压与直接保护靶器官的双重作用，这一特性突破了传统降压药仅控制血压、对靶器官保护不足的局限，展现出“一药多效”的优势与应用前景，使FGF21成为高血压及其靶器官损伤的潜在治疗新靶点。但其临床转化仍需解决上述关键问题。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81603418)

黑龙江省优秀青年人才项目(2020YQ05)