肝纤维化或肝硬化诊断模型在社区来源代谢相关脂肪性肝病患者中的应用价值

Diagnostic value of liver fibrosis or cirrhosis models in community-based patients with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

摘要

目的 基于美国国家卫生与营养检查数据库（NHANES）探讨目前已构建的肝纤维化或肝硬化诊断模型在社区来源代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者中的诊断价值。 方法 使用NHANES 2017~2020年周期数据，采用受试者工作特征曲线（ROC）、限制性立方样条曲线等分析方法，比较纤维化-4指数（FIB-4）、天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数（APRI）、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）、Hui评分等26个诊断模型在社区来源MAFLD患者中的适用性及诊断价值。 结果 最终有2 521例MAFLD患者纳入数据分析，对于进展期肝纤维化诊断的ROC曲线下面积与95%CI，APRI为0.595（0.576~0.614），FIB-4为0.593（0.573~0.612），Hui评分为0.748（0.730~0.765），NFS为0.723（0.705~0.741）。Hui评分在肝硬化诊断中AUC为0.783（0.766~0.800）。其余22个模型对进展期肝纤维化诊断AUC均低于Hui评分及NFS，诊断价值有限。在肝硬化诊断中可见类似结果。 结论 在社区来源的MAFLD人群中，Hui评分对进展期肝纤维化及肝硬化均表现出较高的诊断价值，其AUC显著高于APRI及FIB-4模型。

Abstract

Objective To assess the diagnostic performance of established models for liver fibrosis or cirrhosis in community-based patients with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease（MAFLD） using the National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES） database. Methods Data from the NHANES 2017-2020 cycles were analyzed. Receiver operating characteristic（ROC） curves and restricted cubic spline analyses were employed to compare the applicability and diagnostic performance of 26 diagnostic models， including fibrosis-4 index（FIB-4）， aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index（APRI）， non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score（NFS）， and Hui score in community-based MAFLD patients. Results A total of 2 521 MAFLD patients were included in the final analysis. For the diagnosis of advanced liver fibrosis， the areas under the ROC curve（AUCs） were 0.595（95% CI：0.576-0.614） for APRI，0.593（95% CI：0.573-0.612） for FIB-4，0.748 for Hui score（95% CI：0.730-0.765）， and 0.723（95% CI：0.705-0.741） for NFS. For the diagnosis of cirrhosis， the Hui score achieved an AUC of 0.783（95% CI：0.766-0.800）. The AUCs of the remaining 22 models for diagnosing advanced liver fibrosis were all lower than those of the Hui score and NFS， indicating limited diagnostic value. Similar results were observed in the diagnosis of cirrhosis. Conclusion In the community-based MAFLD population， the Hui score demonstrates high diagnostic value for both advanced liver fibrosis and cirrhosis， with its AUCs significantly higher than those of APRI and FIB-4 models.

Graphical abstract

关键词

代谢相关脂肪性肝病 / 美国国家健康和营养调查 / 肝纤维化 / 肝硬化 / 诊断模型 / 受试者工作特征曲线

Key words

MAFLD / NHANES / liver fibrosis / cirrhosis / diagnostic models / receiver operating characteristic curve

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在排除大量饮酒及其他明确的肝损伤后发现的肝细胞内脂肪堆积导致的肝脏疾病。2020年，为了更加强调代谢因素在脂肪性肝病中的特点，国际脂肪肝专家组建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）^［1］。

流行病学调查显示，MAFLD的发病率逐年上升，目前人群患病率超过25%^［2］。代谢相关脂肪性肝炎是MAFLD的一种更为严重的状态，它与肝纤维化、肝硬化、失代偿和肝细胞癌的风险增加相关^［3］。然而，肝脏作为一个“沉默”的器官，在肝硬化并发症发生之前，往往不会显示出明显的临床症状或不适。因此，寻找基于常规体检检测指标构建的纤维化或肝硬化筛查模型，对于尽早识别社区来源的处于进展期纤维化的MAFLD患者，并及时实施生活方式干预抑制疾病进展具有重要意义。目前，基于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎及脂肪性肝病队列已经建立了许多用于诊断肝纤维化或肝硬化的模型，例如天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）^［4］、FIB-4指数（fibrosis-4 index，FIB-4）^［5］、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）^［6］、脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）^［7］和弗雷明汉脂肪变性指数（Framingham steatosis index，FSI）^［8］。然而，这些模型的适用范围及诊断效力仍缺乏系统的比较及分析。

在本研究中，利用美国国家卫生与营养检查数据库（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）2017—2020年数据，使用ROC曲线、限制性立方样条曲线比较了26种已报告的非侵入性模型，对于进展期纤维化即Metavir评分大于等于3级（≥F3）或肝硬化（≥F4）的诊断性能进行分析。这项研究将为社区来源MAFLD患者纤维化/肝硬化筛查模型的使用提供证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究采用了2017—2020年NHANES数据，在此周期共纳入了15 560名研究对象。国家健康与营养调查项目已经获得美国国家卫生统计中心研究伦理审查委员会批准，所有研究对象均提供了书面知情同意，本研究使用所有数据均来自公开数据库。基于本研究需求，经筛选排除了18岁以下5 867人、乙型肝炎表面抗原阳性45人、丙型肝炎RNA检测呈阳性的89人以及大量饮酒的479人，有9 080人进入后续研究。继续排除缺乏肝脏弹性测试数据1 345人以及缺失基本生化或血液常规指标的558人，最终纳入7 177名研究对象用于后续分析。其中共有2 521名参与者被诊断为MAFLD。按照肝脏硬度检测（liver stiffness measurement， LSM）的检测值，共有190名进展期肝纤维化患者和157名肝硬化患者。纳入和排除的流程图如图1所示。

1.2 相关定义

大量饮酒定义为每日平均酒精消耗量>30 g（男性）或>20 g（女性）。酒精消耗量基于过去12个月内“标准饮品”消耗量和频率的自我报告数据计算，假设每标准饮品含14 g酒精。

MAFLD定义为控制衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）≥288 dB/m，且同时满足以下至少一项标准：超重/肥胖、2型糖尿病，或存在代谢失调^［9］。代谢失调定义为符合以下至少两项代谢风险因素^［10］：①腰围增加：白种人男性≥102 cm、女性≥88 cm；亚洲男性≥90 cm、女性≥80 cm；②血压≥130/85 mmHg或接受降压药物治疗；③血浆甘油三酯≥1.70 mmol/L（≥150 mg/dL）或接受降脂药物治疗；④血浆高密度脂蛋白胆固醇：男性<1.0 mmol/L（<40 mg/dL）、女性<1.3 mmol/L（<50 mg/dL）或接受降胆固醇药物治疗；⑤糖尿病前期：空腹血糖5.6~6.9 mmol/L（100~125 mg/dL）或糖化血红蛋白（HbAlc）5.7%~6.4%；⑥胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）评分≥2.5；⑦C反应蛋白>2 mg/L^［10］。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）定义为糖化血红蛋白≥6.5%，空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L（≥126 mg/dL），或正在使用胰岛素或口服降糖药物。

肝脏纤维化与肝硬化的判定标准：无纤维化，LSM<9.6 kPa；进展期肝纤维化，9.6 kPa≤LSM<13.6 kPa；肝硬化：LSM≥13.6 kPa^［11］。

体重状态的判断具体为：超重定义为身体质量指数（body mass index，BMI）介于25~30 kg/m²（不含30 kg/m²），肥胖定义为BMI≥ 30 kg/m²^［10］。

腰围增加定义为白种人男性≥102 cm、女性≥88 cm；亚洲男性≥90 cm、女性≥80 cm^［10］。

种族与民族分类基于数据库自我报告，包括：墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、非西班牙裔亚洲人及其他种族（含多种族）。其中，墨西哥裔美国人与其他西班牙裔在分析中合并处理^［12］。

1.3 纳入研究的26个诊断模型来源及计算

通过文献检索，本研究纳入了26种前期建立的肝纤维化或肝硬化诊断模型。这些模型根据其来源的队列进行了分类，其中来自病毒性肝炎队列的模型有天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶比值（aspartate aminotransferase-to-alanine aminotransferase ratio，AAR）^［13］、年龄-血小板指数（age-platelet index，APind）^［14］、APRI^［4］、Doha评分（doha score）^［15］、纤维化肝硬化指数（fibrosis cirrhosis index，FCI）^［16］、纤维化指数（fibrosis index，FI）^［17］、FIB-4^［5］、Forns评分（forns score）^［18］、球蛋白/血小板模型（globulin/platelet model，GP）^［19］、γ-谷氨酰转移酶/血小板比值（Gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR）^［20］、Hui评分（Hui Score）^［21］、改良纤维化-4指数（modified Fibrosis-4 Index，mFIB-4）^［22］、非侵入性埃森指数（non-invasive Essen-index， NIKEI）NIKEI^［23］和S指数（S Index）^［24］。来自NAFLD或MAFLD队列的模型包括ABDA评分（ABDA Score，ABDA）^［25］、FLI^［7］、纤维化NASH指数^［26］、FSI^［8］、Hepamet纤维化评分（Hepamet Fibrosis Score，HFS）^［27］、肝脂肪变性指数（Hepatic Steatosis Index，HSI）^［28］、脂质蓄积指数（Lipid Accumulation Product，LAP）^［29］、肝脏风险评分（LiverRisk Score，LRS）^［30］、NAFLD肝脂肪评分（NAFLD Liver Fat Score，NAFLD-LFS）^［31］、NAFLD岭回归评分（NAFLD ridge score，NRS）^［32］、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）^［6］和脂肪变性相关纤维化评估评分（steatosis-associated fibrosis evaluation score，SAFE）^［33］。

1.4 统计学方法

连续变量以均数±标准差（X±S）表示，对于3个及以上组的指标比较，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）；两组间比较时，若数据符合正态分布且方差齐，采用独立样本t检验；若不符合，则采用Mann-Whitney U检验。分类变量以计数和百分比表示，并通过卡方检验进行比较，如理论频数小于5采用Fisher确切概率法。通过SPSS软件（IBM，版本26.0）计算受试者工作特征曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）、95%置信区间（confidence interval，CI）、最佳截断值和约登指数，AUC对比采用DeLong检验。最佳截断值定义为约登指数最大的点。

基于逻辑回归的限制性立方样条曲线（restricted cubic splines，RCS）和森林图使用R软件（版本4.3.2）绘制。其中RCS曲线时使用了第5，35，65，95百分位数作为节点。森林图中表述了各诊断模型在不同亚组中的AUC及95%CI。本研究中，双侧P<0.05被认为具有统计学意义。由于数据库中部分指标存在缺失，但缺失比例较低，因此本研究在纳入研究人群中对具有该检测结果的人群进行了统计分析。

2 结果

2.1 人口学特征

在本研究纳入的7 177名参与者中，2 521名符合MAFLD诊断标准，其中190名参与者被诊断为进展期纤维化；157名被诊断为肝硬化。BMI、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）和球蛋白（globulin，GLB）在单纯MAFLD组、MAFLD进展期肝纤维化组及MAFLD肝硬化组中水平呈现升高趋势。高腰围者的比例在单纯MAFLD组、MAFLD进展期肝纤维化组及MAFLD肝硬化组同样呈现升高趋势，比例分别为88.17%（1 870/2 121）、94.41%（169/179）和96.60%（142/147，P<0.001）。卡方检验分析可见糖尿病患病率出现同样的升高趋势（P<0.001）。

不同种族之间MAFLD相关纤维化和肝硬化患者的比例在统计学上存在显著差异。非西班牙裔白人的肝硬化比例最高（2.91%），非西班牙裔亚洲人的比例最低（0.68%）。西班牙裔的肝纤维化比例为3.00%，与非西班牙裔白人的2.99%接近。非西班牙裔亚洲人的晚期纤维化率最低（1.91%）。不同种族比例的详细信息见表1。

2.2 纳入研究的诊断模型对MAFLD进展期肝纤维化患者的诊断能力

AUC用于评估26种模型对进展期肝纤维化的诊断价值，结果显示，基于NAFLD或MAFLD队列构建的相关模型的ROC曲线下面积显著高于基于病毒性肝炎队列的模型。FLI、NFS和FSI模型在晚期纤维化/肝硬化的诊断中具有较高的诊断价值，其AUC（95%CI）分别为0.735（0.717~0.752）、0.723（0.705~0.741）和0.721（0.703~0.738），且在这3个模型之间差异无统计学意义。基于慢性乙型肝炎患者队列构建的Hui评分^［21］在MAFLD成人患者的晚期纤维化/肝硬化诊断中表现良好，其AUC为0.748（95%CI：0.730~0.765），与FLI、NFS、FSI之间未观察到统计学差异（DeLong检验，均P>0.05，见表2）。

APRI和FIB-4通常被建议用作纤维化风险评估模型，其AUC和95%CI分别为0.595（0.576~0.614）和0.593（0.573~0.612），两者之间差异无统计学意义（P=0.791）。APRI与Hui评分、FLI、NFS、FSI分别比较，DeLong检验显示均P<0.001，FIB-4有类似结果。Hui评分的最佳截断值、灵敏度、特异度分别为0.370，65.9%，73.3%；FLI的上述指标为92.9，70.9%，68.6%；FSI的各指标为0.836，70.0%，64.4%；NFS的各指标为-0.72，70.0%，64.5%（见表2）。

2.3 诊断模型对MAFLD相关肝硬化的诊断能力

NFS、FLI和SAFE在MAFLD肝硬化的诊断中表现出相对较高的诊断价值，其AUC（95%CI）分别为0.763（0.746~0.779）、0.742（0.725~0.759）和0.728（0.710~0.745，见表3）。NFS的AUC显著高于SAFE（P=0.022），但与FLI无显著差异。基于病毒性肝炎的模型中，Hui评分的诊断价值最高，其AUC和95%CI为0.783（0.766~0.800）。Hui评分、NFS和FLI之间的任何两两比较差异均未观察到统计学意义。

APRI和FIB-4的AUC和95%CI分别为0.615（0.596~0.634）和0.607（0.588~0.626），两者之间差异无统计学意义（P=0.637）。APRI曲线下面积低于Hui评分、NFS、FLI及SAFE，P值均小于0.001，FIB-4有类似结果。Hui评分在肝硬化诊断中的最佳截断值、灵敏度、特异度分别为0.370，74.5%，70.8%，FLI的各指标为96.12，63.7%，76.6%，NFS的各指标为-0.625，77.7%，64.6%（见表3）。

2.4 模型计算值与发生进展期肝纤维化或肝硬化风险的相关性

基于逻辑回归的限制性立方样条模型用于评估26种诊断模型计算值与进展期肝纤维化（F≥F3）风险之间的关联，结果显示，Hui 评分、FLI、NFS及FSI的总体均P<0.001，表明上述模型与进展期肝纤维化风险存在显著关联。其中，Hui评分（非线性P=0.156）和NFS（非线性P=0.302）的非线性P>0.05，提示二者与风险之间呈线性关系，即评分值升高与疾病风险增加呈线性正相关（见图2）。

2.5 纤维化及肝硬化诊断模型诊断价值的亚组分析

各诊断模型所纳入人群的年龄、性别、种族及代谢综合征患病率存在显著差异。为了进一步明确各个模型的适用范围，对FIB-4、APRI以及其他5种模型（Hui评分、S指数、NFS、FLI、FSI）进行了亚组分析和森林图绘制。结果显示，FIB-4、APRI和S指数可能对于非西班牙裔黑人人群的进展期纤维化诊断的诊断效能不佳，其AUC（95%CI）分别为0.521（0.476~0.566）、0.513（0.468~0.558）、0.526（0.481~0.570）。Hui评分、NFS、FLI和FSI在各亚组中具有相对较高的诊断价值（见图3）。

在肝硬化诊断的亚组分析中，结果显示，FIB-4和APRI对于非西班牙裔黑人人群的MAFLD肝硬化诊断效能不佳；FSI在老年（65岁以上）、无肥胖、低腰围和亚洲个体中对肝硬化患者的区分能力较弱；NFS在非西班牙裔黑人人群中的肝硬化诊断AUC低于其他人群，但仍高于APRI、FIB-4和S指数（见图4）；Hui评分在各种族中具有较高的诊断价值，尤其是在非西班牙裔亚洲人群中，但在低腰围人群中的AUC无统计学意义；FLI在无肥胖和低腰围人群中的肝硬化诊断应用可能有限（见图4）。

3 讨论

本研究结果及亚组分析显示，Hui评分在不同性别、年龄、BMI分组及各种族人群中均具有较好的进展期纤维化或肝硬化诊断效能，其AUC在各亚组中均处于较高水平，提示该模型具有良好的普适性。相比之下，APRI和FIB-4在整体人群中的诊断效能有限，尤其是在非西班牙裔黑人人群中对于进展期肝纤维化几乎不具备鉴别能力，因此可能不适用于社区来源MAFLD患者的常规筛查。

APRI和FIB-4是目前临床应用最为广泛的纤维化风险筛查工具^{［34，35］}，但其构建队列主要来源于病毒性肝炎人群。本研究发现，基于病毒性肝炎队列的模型在MAFLD人群中的诊断价值普遍低于基于NAFLD或MAFLD队列构建的模型。既往研究表明FIB-4对35岁以下人群的准确性较低^［5］，尽管该模型计算简单，不需要额外检测指标，仍被建议用于条件有限地区的纤维化或肝硬化的筛查。本研究及既往研究均表明，该模型在非西班牙裔黑人人群中几乎没有诊断能力^［12］。APRI的表现与FIB-4类似，同样不适宜作为社区MAFLD人群的首选筛查工具。

本研究中，Hui评分对进展期肝纤维化和肝硬化的诊断AUC分别为0.748和0.783，在所有模型中效能较高。限制性立方样条分析进一步表明，Hui评分和NFS的值与晚期纤维化或肝硬化风险呈线性关系，Hui评分的升高可能预示纤维化或肝硬化风险的增加。亚组分析显示，Hui评分在各亚组中AUC均超过0.65，其中在非西班牙裔黑人人群中最低（AUC=0.680）。本研究以约登指数最大时确定最佳截断值，结果显示进展期纤维化和肝硬化的共同最佳截断值为0.370。该截断值相对较低，可能与其计算方法同时兼顾敏感度与特异度有关，提示Hui评分在低风险人群中具有较高的阴性预测价值。然而，该截断值的临床适用性尚需在不同特征人群的前瞻性队列中进一步验证。

NFS基于NAFLD队列构建，诊断参数包括年龄、BMI、糖尿病、AST/ALT、ALB和PLT^［6］。亚组分析显示，NFS在肥胖或糖尿病人群中的纤维化诊断能力较低，与既往文献结果^［36］一致。在晚期纤维化和肝硬化的诊断中，所有亚组的AUC均超过0.65且具有统计学意义，表明NFS具有一定的使用价值。NFS的计算公式仅包含常规临床检测指标，易于获取，但仍需注意NFS在肥胖或糖尿病人群中适用性有限。FLI是另一种在整个人群中与NFS具有相似诊断能力的模型，但亚组分析发现其在老年人、高腰围人群和非糖尿病人群中表现较差，因此FLI的潜在应用可能有限^［7］。

既往有荟萃分析系统评价了非侵入性模型在晚期纤维化或肝硬化中的应用价值，结果显示NFS对进展期纤维化的诊断能力较强，而APRI和FIB-4仅具有中等诊断能力；对于肝硬化，FIB-4和NFS则表现出较高的诊断效能^{［34，37］}。然而，荟萃分析所纳入数据均源于已发表文献，难以避免发表偏倚，且难以对不同特征人群进行细致的亚组分析。本研究直接基于同一社区来源队列，系统比较了基于慢性病毒感染队列和NAFLD队列构建的多种模型的诊断价值，并通过亚组分析明确了各模型的适用人群，在一定程度上弥补了上述不足。此外，由于NHANES Ⅲ及1999—2016年周期数据未包含肝脏硬度测量值，既往多项研究采用FIB-4、NFS和FLI等模型进行高风险人群的分组^［38-41］。但本研究结果显示FIB-4的诊断价值有限，若以此为分组依据，可能因分组错误而导致结论偏倚。因此，在后续使用上述周期NHANES数据开展肝纤维化及肝硬化相关研究时，建议优先选用Hui评分作为分组依据，以提高研究结果的可靠性。

本研究存在一些局限性。首先，由于社区人群无法进行肝活检，本研究以肝硬度测定值作为纤维化和肝硬化的诊断标准。其次，本研究未包含需要检测额外标志物（如FibroMeter模型中纳入了α2-巨球蛋白）的模型^［42］。最后，NHANES数据库抽样的是居住在美国的人群，虽然尽可能通过亚组分析详细描述了不同诊断模型在不同亚组人群中的诊断价值，但无法对比上述结果是否适用于非美国居住的不同种族人群。

综上所述，Hui评分可能是社区来源MAFLD人群纤维化和肝硬化诊断的更优选择。然而，其最佳截断值仍需在不同特征人群中进一步验证和优化。

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基金资助

北京市自然科学基金项目(7244359)

首都医科大学HBV感染、临床治愈与免疫联合实验室青年项目(JL202502)