脑白质高信号在2型糖尿病患者脑灌注与认知功能中的中介作用

Mediating effect of white matter hyperintensity in cerebral perfusion and cognitive function of patients with type 2 diabetes mellitus

摘要

目的 探讨2型糖尿病（T2DM）患者脑白质高信号（WMH）负荷、脑血流灌注（CBF）与认知功能的关系，并评估WMH在CBF与认知功能损害之间的中介作用。 方法 选取行常规MRI及动脉自旋标记成像的36例T2DM患者和29例健康对照者，收集临床资料并评估其认知功能。比较两组间WMH体积、CBF值及认知功能差异，使用相关性分析及多元线性回归分析CBF、WMH与认知功能的关系，并进一步采用中介分析探索WMH在CBF与认知功能中的中介作用。 结果 与对照组相比，T2DM组蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分显著降低，数字连线测验A/B（CTT-A、CTT-B）完成时间显著延长（P<0.05）。与对照组相比，T2DM组大脑中动脉（MCA）供血脑区内双侧岛叶、右侧额下回、右侧顶下小叶CBF值减低（P<0.05），总WMH体积、大脑前动脉及MCA供血区的WMH体积均显著增大（P<0.05）。相关性分析结果示，CTT-A与MCA-WMH体积呈正相关（r=0.418，P=0.011），与MCA-CBF呈负相关（r=-0.348，P=0.037）；MCA-CBF与MCA-WMH呈负相关（r=-0.351，P=0.036）。多元线性回归分析显示，MCA-WMH体积是CTT-A完成时间的独立影响因素（β=0.72，P<0.001）。中介分析结果显示，MCA-WMH体积在MCA-CBF与CTT-A之间存在完全中介作用，间接效应95%CI为（-0.56，-0.05）。 结论 T2DM患者WMH负荷与执行功能独立相关，脑低灌注可能通过促进脑白质损伤影响认知功能。

Abstract

Objective To explore the relationships between white matter hyperintensities（WMH）， cerebral blood flow（CBF）， and cognitive function in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）， and evaluate the mediating effect of WMH in the association between CBF and cognitive impairment. Methods Thirty-six T2DM patients and twenty-nine healthy controls undergoing conventional MRI and arterial spin labeling imaging were enrolled in this study. Clinical data and cognitive performance were collected. WMH volume， CBF and cognitive function were compared between T2DM group and control group. Correlation and multiple linear regression analyses were performed to explore the associations among CBF， WMH， and cognitive function. Furthermore， mediation analysis was conducted to explore the mediating role of WMH in the relationship between CBF and cognitive function. Results Compared with controls， T2DM patients had significantly lower MoCA scores and longer completion times on CTT-A and CTT-B（P<0.05）. Compared with control group， CBF values in the bilateral insulae， right inferior frontal gyrus， and right inferior parietal lobule in the middle cerebral artery（MCA） territory significantly decreased in T2DM group（P<0.05）， while total WMH volume， and WMH volume within anterior cerebral artery and MCA territories significantly increased（P<0.05）. CTT-A completion time was positively correlated with MCA-WMH volume（r=0.418，P=0.011）， and negatively correlated with MCA-CBF（r=-0.348，P=0.037）. MCA-CBF was negatively correlated with MCA-WMH（r=-0.351，P=0.036）. Multiple linear regression identified MCA-WMH as an independent predictor of CTT-A completion time（β=0.72，P<0.001）. Mediation analysis results demonstrated that MCA-WMH fully mediated the relationship between MCA-CBF and CTT-A， with a 95% confidence interval for the indirect effect ranging from -0.56 to -0.05. Conclusion In T2DM patients， WMH burden is independently associated with executive dysfunction， and cerebral hypoperfusion may contribute to cognitive impairment by promoting white matter damage.

Graphical abstract

关键词

2型糖尿病 / 脑血流灌注 / 脑白质高信号 / 认知功能 / 磁共振成像

Key words

type 2 diabetes mellitus / cerebral blood perfusion / white matter hyperintensity / cognitive function / magnetic resonance imaging

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）是一种以慢性高血糖为特征的全身代谢性疾病，长期持续的高血糖状态可导致大血管和微血管病变，是认知功能障碍的重要危险因素之一^［1，2］。目前关于T2DM相关认知功能障碍的具体病理生理机制尚未完全明确，但普遍认为可能与脑微血管功能障碍及神经退行性改变密切相关。

脑血流灌注（cerebral blood flow， CBF）异常被认为是T2DM认知障碍的重要机制之一。近年来的研究表明，T2DM相关的脑微血管损伤可导致血管内皮功能障碍、血管重塑及动脉粥样硬化，从而引起脑血流灌注减少，最终导致神经元代谢异常与认知功能损害^［3］。近年来，基于磁共振成像（MRI）的动脉自旋标记技术为无创检测全脑及区域CBF提供了可靠手段，但CBF下降如何进一步影响认知功能、其作用途径尚未完全阐明。

脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）作为脑小血管病的典型影像学表征，通常被认为与慢性脑组织低灌注及血脑屏障功能损害有关^［4］。WMH在T2DM中具有更高的负荷，被认为是认知功能下降的重要结构性基础^［5，6］。多项前瞻性研究表明，WMH负荷的增加可独立预测老年人及T2DM患者的认知功能下降风险^［7］。此外，WMH与脑血流灌注关系密切，慢性低灌注被认为是WMH形成和发展的关键机制之一^［8］，而WMH本身也可进一步破坏脑区间信息整合和神经网络效率，导致认知损害^［9］。

尽管先前研究已表明CBF与WMH的形成密切相关，但CBF并不能完全解释不同疾病人群中WMH的发生机制。在痴呆人群中，WMH的形成机制更倾向于神经退行性改变^［10］，而在T2DM人群中其发生机制尚不明确，相关研究结论仍存在一定争议^［11］。并且，目前有关脑血流灌注异常在T2DM相关WMH形成中的作用及其与认知功能改变之间的关系仍缺乏系统阐释。基于此，本研究以T2DM患者为研究对象，系统分析CBF、WMH负荷与认知功能之间的关系，并重点评估WMH在脑血流灌注异常与认知功能改变之间的中介作用，以期加深对T2DM相关认知功能障碍影像学机制的理解。

1 资料与方法

1.1 研究对象

使用PASS软件中的Wilcoxon-Mann-Whitney检验模块进行样本量估算，设定双侧显著性水平α=0.05，检验效能1-β=0.80，计算得到所需总样本量为52例。本研究选取2023年8月至2025年3月于陕西省人民医院门诊及住院招募的T2DM患者共36人，T2DM患者依据1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断和分类标准^［12］由内分泌专科医师确诊，均接受规范化糖尿病治疗并遵医嘱规律用药。同期于体检中心纳入无糖尿病或糖代谢紊乱病史、无糖耐量减低或空腹血糖受损对照者（HC组）29例，空腹血糖<6.1 mmol/L，餐后或口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test， OGTT）后2 h血糖<7.8 mmol/L。所有被试者纳入标准：①母语为汉语；②年龄在40~70岁之间；③右利手；④接受并完成头颅MRI扫描和系统认知评估。排除标准：①有听力障碍、语言交流困难、幽闭恐惧症等无法配合MRI检查者；②合并甲状腺、胰腺等其他内分泌疾病患者；③合并心脏、肝脏、肾脏疾病及各种潜在影响中枢神经系统的全身性疾病；④合并影响认知功能的严重精神疾病，如重度抑郁等；⑤常规MRI扫描发现有脑血管意外、脑大血管狭窄、肿瘤、外伤、感染、先天性脑发育异常等；⑥图像质量差及神经心理学测试无法配合者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经陕西省人民医院伦理委员会批准（编号：SPPH-LLBG-34-4.0），全体受试者均签署了知情同意书。

1.2 临床资料

研究收集临床资料，包括：①人口学参数：年龄、性别、受教育程度、体质量指数（BMI）；②T2DM相关临床特征：空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、病程、使用胰岛素情况、糖尿病并发症（糖尿病肾病或糖尿病视网膜病变）；③高血压和高脂血症：当3次平静情况下测量收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg或既往确诊目前正在进行降压治疗，认为该被试具有高血压；当总胆固醇（TC）≥5.2 mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L，或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≤1.0 mmol/L，或甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，或既往已明确诊断并正在接受降脂治疗，均定义为高脂血症；④吸烟史：累计吸烟≥100支或每日≥1支、持续≥6个月者且没有戒烟史；⑤T2DM患者当前降糖药物使用情况。

1.3 认知评分

由经过专业培训的一名神经科医师在安静环境下对研究对象进行评估。采用中文版蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估整体认知功能，≥26分为认知功能正常，如受教育年限≤12年则加1分。采用数字连线测验（CTT-A、CTT-B）、符号数字模拟试验（SDMT）评估执行功能及处理速度。

1.4 MRI图像采集

采用Philips Ingenia CX 3.0T磁共振扫描仪，16通道相控阵头线圈进行头颅磁共振扫描。具体序列及参数包括：①3D-T1WI序列：TR 8.1 ms，TE 3.7 ms，FOV 240 mm×212 mm；矩阵240×212，翻转角8°，层厚1 mm；②3D T2WI-FLAIR序列：TR 6 000 ms，TE 150 ms；矩阵256×175，层厚1 mm；③pCASL序列：TR 4 435 ms，TE 9.8 ms，标记后延迟时间2 000 ms，激励次数1次，层厚6 mm，无间隔扫描。

1.5 影像图像后处理

1.5.1 WMH体积的获取

采用UBO检测器工具箱（https：//cheba.unsw.edu.au/group/neuro imaging-tube）对MRI图像进行后处理，将每个被试的T1及T2-FLAIR图像配准至标准空间后进行标准化分割，以生成个体WMH的mask图，为了避免假阳性情况影响数据的精确性，由一名专业影像科医生对个体的WMH图像进行视觉检查及手动校正。标准化后的WMH体积由K-NN（K-nearest neighbor）算法进行自动提取。使用距离侧脑室边界12 mm的阈值来定义脑室旁白质高信号（periventricular white matter hyperintensity，PVWMH）的边界，深部白质高信号（deep white matter hyperintensity，DWMH）定义为除脑干、小脑以外非PVWMH区域的WMH，并根据大脑动脉供血区的图谱进一步将WMH体积进行分割^［13］。有研究表明^［14］，3D-FLAIR图像在阈值为0.7，NN=5的参数设置下，UBO检测器的性能最好，分割提取出的WMH体积更精确，本研究借鉴了这些优化后的设置以获取全脑、PVWMH、DWMH及不同大脑动脉供血区的WMH体积。为排除头围大小对WMH体积的潜在影响，本研究对WMH体积进行了颅内体积校正（WMH_校正值=WMH体积/颅内总体积）。此外，为验证软件自动分割WMH体积的准确性，本研究随机抽取20名受试者，手动分割WMH体积并与自动分割结果进行一致性检验，结果显示两者高度一致（ICC=0.990）。

1.5.2 CBF计算

应用MATLAB（R2021b）下的统计参数图（SPM 12）及dpabi软件包对假连续动脉自旋标记（pCASL）图像进行处理和分析。具体流程如下：首先进行图像空间标准化，通过3D-T1WI结构像，将CBF功能影像配准到MNI标准空间。由一名专业影像医师进行图像质量检查后，采用均值除法，参考区域为全脑灰质，对CBF值进行归一化处理；再选择8 mm×8 mm×8 mm的FWHM高斯核对数据进行空间平滑。最后，分别使用MNI空间下的大脑白质、灰质及不同大脑动脉供血区的模板，提取该区域对应的CBF值。

1.5.3 脑小血管病评分

脑小血管病（cerebral small vessel disease， CSVD）评分包括以下4个影像表征：①脑微出血数量≥1个；②腔隙灶数量≥1个；③DWMH Fazekas评分为2分及以上或PVWMH Fazekas评分≥3分；④基底节区血管周围间隙扩大（>10个）。以上4个影像表征各计1分，范围0~4分。由2名影像科医生采用盲法独立阅片评分，若评估结果存在分歧，则通过共同讨论、达成共识后做出判定，并使用kappa检验对评分结果进行一致性检验，以确保评分结果的准确性，结果示，kappa值为0.916，表明观察者间的一致性极好。

1.6 统计学分析

采用SPSS26.0统计软件及spm12进行分析。对组间差异性进行统计分析时，首先对连续变量进行正态性检验，对于符合正态分布的变量，采用独立样本t检验，若不符合正态分布，则采用Mann-Whitney U检验；分类变量则采用卡方检验进行比较。组间CBF比较采用spm12软件中的两独立样本t检验，并使用基于团块水平的族系误差（family-wise error， FWE）进行多重比较校正，校正标准为体素水平P<0.001、团块水平P<0.05，再行差异脑区的可视化。设定双侧检验，α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。使用Spearman相关性分析探索T2DM患者WMH体积、CBF、认知功能三者之间的关系，并应用Benjamini-Hochberg法对结果进行多重比较校正，设定FDR阈值q<0.05。进一步采用多元线性回归分析，在调整了年龄、性别、受教育程度、其他潜在血管危险因素（高血压、高血脂）、病程后，观察WMH体积及CBF与认知功能间的关系，P<0.05表明结果具有统计学意义。此外，为进一步探索CBF是否会通过WMH负荷进而影响认知功能，本研究在SPSS软件中使用PROCESS 4.1插件，采用Model 4构建中介效应分析模型，以CBF为自变量，认知功能为因变量，WMH体积为中介变量，同时将年龄、性别、受教育程度纳入协变量进行控制，采用Bootstrap（重复抽样次数设定为5 000）进行检验并计算了偏倚校正后的95%CI用于评估中介效应。

2 结果

2.1 T2DM组与HC组间基线资料与认知功能比较

T2DM组和HC组间临床基线资料及认知功能比较结果见表1。两组受试者年龄、受教育年限和CSVD评分差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组相比，T2DM组中男性比例、高血压、高血脂及吸烟者比例升高（P<0.05）。T2DM组MoCA评分、CTT-A完成时间和CTT-B完成时间低于对照组（P<0.05），而两组间SDMT评分差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 CBF与WMH体积的组间差异

2.2.1 CBF在T2DM组及HC组间的差异

T2DM组在大脑中动脉（MCA）供血脑区内的部分CBF值较HC组显著减低，差异脑区主要集中在双侧岛叶、右侧额下回、右侧顶下小叶（P=0.006，0.001，0.009，0.024，见表2及图1）。

2.2.2　WMH体积在T2DM组及HC组间的差异　与对照组相比，T2DM组除大脑后动脉供血区（PCA）WMH外，其余脑区WMH体积及全脑WMH体积均显著增大（均P<0.05，见表3）。经颅内体积（ICV）校正后，与HC组相比，T2DM组全脑WMH、PVWMH

体积及MCA供血脑区WMH体积显著增大（均P<0.001，见表4）。

2.3 CBF、WMH与认知功能的相关性

2.3.1 CBF与认知功能间的相关性分析

T2DM患者CTT-A完成时间与MCA-CBF之间存在负相关关系（r=-0.348，P=0.037），多重比较校正后该相关性仍然显著（P_FDR=0.048），其余脑区的CBF与认知功能之间未见显著相关性（见图2）。

2.3.2 WMH与认知功能间的相关性分析

CTT-A完成时间与WMH（r=0.380，P=0.022）、PVWMH（r=0.386，P=0.020）、DWMH（r=0.353，P=0.035）及MCA-WMH（r=0.418，P=0.011）之间存在正相关关系（见图3）。此外，WMH体积与MoCA评分（r=-0.338，P=0.044）、PVWMH与SDMT评分（r=-0.332，P=0.048）呈负相关。以上正相关和负相关性结果在经多重比较校正后依然显著（P_FDR=0.048）。

2.3.3 WMH与CBF之间的相关性分析

MCA供血区的CBF与WMH体积呈负相关（r=-0.351，P=0.036，见图4），多重比较校正后该相关性仍然显著（P_FDR=0.048），大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）供血区CBF与WMH（r=-0.099，P=0.567）；PCA供血区CBF与WMH（r=-0.003，P=0.988）未见显著相关性。

2.4 CBF、WMH与认知功能关系的多元线性回归分析

上述相关性分析结果显示，MCA脑区的CBF、WMH体积与CTT-A之间均存在相关性，本研究进一步构建多元线性回归模型以探讨其独立作用。结果显示，MCA-WMH体积是CTT-A完成时间的独立影响因素（β=0.72，P<0.001，见表5），在进一步控制年龄、性别、受教育年限及血管风险因素后，该结果仍保持统计学显著性。而MCA区CBF与CTT-A未见显著关联（β=-0.12，P=0.359，见表5）。

2.5 CBF、WMH与认知功能间的中介分析

基于前述相关性及回归分析结果，本研究进一步采用中介效应模型，探讨MCA区域CBF是否通过WMH体积影响认知功能。结果显示，在控制年龄、性别、受教育程度后，MCA脑区的WMH体积在CBF与CTT-A完成时间之间起完全中介作用，间接效应95% CI为（-0.56，-0.05），不跨0，提示中介效应显著，直接效应无统计学意义（P=0.31），总效应及间接效应显著（P=0.007，见图5）。

3 讨论

本研究发现，T2DM患者部分脑区存在CBF降低和WMH体积增加，主要集中于ACA及MCA供血区域。MCA供血区的CBF与WMH体积均与认知功能下降显著相关；在控制CBF后，WMH体积仍与认知功能显著相关，提示其具有独立效应。此外，MCA区的WMH体积在CBF与认知功能之间发挥中介作用，表明WMH可能是T2DM脑微血管功能障碍影响认知功能的关键途径之一。

3.1 T2DM患者CBF减低、WMH体积增大，且两者分布有所重叠

T2DM患者的慢性高血糖与大脑微血管病变密切相关，可直接或间接导致脑部慢性、隐匿性的缺血性改变。先前有许多研究都表明了T2DM患者大脑CBF的显著减低，但是所报道的位置都不尽相同，有研究发现T2DM患者后扣带回、楔前叶及双侧枕叶灌注显著减低，而前扣带回灌注增高^［15］，而另一项研究发现T2DM患者左侧距状裂周围皮层及右侧楔前叶的CBF显著减低^［16］。在本研究中，与健康对照相比，T2DM患者双侧岛叶、右侧额下回、右侧顶下小叶区域的CBF显著降低，这些区域均位于MCA供血区。CBF作为脑微血管功能的间接指标，在同一供血动脉内的变化往往具有同步性，本研究结果与这一观点相一致。此外，本研究发现T2DM患者MCA、ACA的WMH体积明显增加，并且经ICV校正后，MCA体积的增加依旧显著，这些有显著差异的脑区均位于大脑前部，包括ACA和MCA的浅穿支动脉远端分支区域，并与CBF差异脑区有所重叠。有研究认为，这些区域的小血管缺乏侧支循环，且直接灌注有高代谢需求的皮质下区域，其远端分支因血管壁平滑肌层较薄，自我调节能力有限，因此对糖尿病等血管危险因素会更加敏感，糖尿病的高糖状态可能加速该区域血管弹性下降及阻力增加，进一步削弱血管内皮修复能力，诱发微血管功能障碍及血管内皮损伤^{［17，18］}，从而导致较低的血流灌注及更高的WMH负荷。

先前研究表明，脑白质尤其是脑室周围白质对低灌注极为敏感，WMH及其周围看似正常的白质区域，其脑血流量已较其他脑区显著减低^［4］。纵向研究进一步证实，基线时较低的CBF是预测脑室周围WMH后续进展的独立危险因素^［8］，CBF每降低1 mL/（100 g·min），新发WMH的风险显著增加（OR=0.61）^［19］。当CBF减低导致慢性缺血缺氧时，局部脑白质可能发生脱髓鞘及轴突损伤，从而引起局部脑白质微结构破坏并最终形成WMH。在T2DM患者中，既往研究认为，高糖状态通过促进晚期糖基化终末产物生成、诱发氧化应激与慢性炎症，可能直接损害微血管内皮功能，导致脑血流自动调节能力受损，T2DM患者WMH的高负荷与高糖状态导致的脑微血管功能障碍密切相关；但也有研究认为，WMH形成机制与继发于皮质神经元退化导致的沃勒变性或神经炎症等密切相关，提示WMH的发生发展也可能与神经退行性改变有关^{［20，21］}。本研究结果发现，T2DM组MCA供血区的CBF值与MCA供血脑区WMH体积之间呈显著负相关关系，这提示T2DM患者WMH形成的病理机制可能与脑微血管功能障碍密切相关。此外，既往一项经颅多普勒超声研究发现，T2DM患者MCA的基线血流速度与脑室周围WMH体积呈显著负相关，且这一关联独立于糖化血红蛋白和炎症标志物^［22］，本研究结果也证实此结论。MCA作为颅内重要动脉之一，其分支为大脑半球绝大部分凸面皮层及深部白质供血，这些区域对全身性代谢和脑微血管病变可能更为敏感，脑血流动力学的损伤对脑结构的影响也可能更为显著。

3.2 T2DM患者认知功能的改变与CBF、WMH的关系

T2DM是认知功能下降的重要危险因素之一，但其具体病理机制仍不清楚。目前主流观点认为，脑微血管功能障碍可能是T2DM认知功能下降的主要机制之一。先前有研究发现，T2DM患者颞叶、顶叶、枕叶及海马区域CBF的改变与执行功能、记忆力、注意力等认知功能密切相关^［23］。本研究亦发现，T2DM患者的MCA-CBF的下降与执行功能减退有关。MCA区CBF的减少可能会影响脑组织的能量供应，进而损害神经功能；此外，高血糖状态下晚期糖基化终末产物的沉积可能损伤血管内皮和神经元，进一步加重糖尿病的神经病理过程，进而影响认知功能。

近年来，2型糖尿病患者痴呆患病率升高已引起广泛关注，而WMH与认知功能障碍关系密切，研究2型糖尿病患者WMH与认知功能障碍的相关性以及WMH的发病机制，对临床探索发现老年T2DM患者认知功能下降的早期敏感指标、积极预防认知功能减退、降低痴呆患病风险意义重大。WMH作为T2DM常见的大脑影像标志物之一，与认知功能，尤其是执行功能之间存在密切关系^［6］。先前研究表明，额叶WMH与执行功能的下降有关，顶枕叶WMH与视觉空间能力及言语记忆有关^［24］，本研究进一步发现，T2DM的执行功能与MCA供血区WMH负荷显著相关，MCA主要供应除前额叶、顶叶内侧、颞叶下部和枕叶以外的大部分大脑半球外侧面，这些区域涵盖运动、语言及听觉等多个重要功能区，并且部分脑区被认为与执行功能存在密切关系，中扣带回可接收来自后顶叶皮质和眶额皮质的相关信息以调节执行功能^［25］，而背侧前扣带皮质可参与调节和引导注意力^［26］，且MCA供血区白质内走行多条对高级认知至关重要的长距离联合纤维束，例如连接前额叶与顶叶、参与工作记忆和注意调控的上纵束，以及连接前额叶与颞叶、参与情景记忆与语义处理的下额枕束等，WMH的出现可能表明该区域白质纤维束的受损，进而引起认知功能的改变。此外，本研究结果显示，T2DM患者的CTT-A与WMH、PVWMH、DWMH之间存在正相关关系，并且PVWMH与SDMT评分呈负相关关系，这表明T2DM患者WMH与执行功能的关系可能更为密切，尤其是PVWMH，这与先前大部分研究得出的结论相似^［24］。先前研究表明，执行功能可能依赖于多个脑区间的脑网络整合，PVWMH与执行和处理速度等认知功能存在关联的原因可能是由于PVWMH主要破坏了白质的远距离连接，从而引起多个领域的认知能力下降^［27］，之后还需通过更大样本量的纵向数据及临床信息加以验证这一观点。

此前有研究发现，脑CBF及WMH可能介导T2DM与认知功能下降或痴呆之间的关系^［28］，但未曾深入探讨三者间的相互关系。本研究的多元线性回归分析结果显示，在控制CBF后，WMH对认知功能的影响仍具有统计学意义，而CBF对认知功能的影响在控制WMH后不再显著。中介效应分析进一步显示，MCA供血区WMH在CBF与CTT-A完成时间之间起完全中介作用。上述结果表明，T2DM人群中CBF异常对认知功能的影响更可能通过促进白质结构性损伤（即WMH）这一途径间接实现，而非通过灌注改变对认知产生直接作用。值得注意的是，既往研究显示神经退行性改变在T2DM认知功能下降中可能发挥重要作用，尤其是在T2DM与痴呆共病或高风险人群中，低CBF可能通过加剧血脑屏障破坏、降低淀粉样蛋白清除效率、或直接加剧神经元代谢应激等机制，加重皮质和海马的神经退行性变，进而影响记忆等认知功能^［10］。然而，本研究的结果更支持以白质损伤为主导的影像学路径，提示在T2DM相关认知功能障碍的早期或中期阶段，脑灌注异常可能主要通过WMH的累积影响执行功能。未来研究仍需结合神经退行性标志物及纵向随访数据，进一步明确不同病理通路在T2DM认知功能下降不同阶段中的相对作用。

3.3 局限性

本研究尚存在一些局限性：①本研究样本量较小，可能导致中介效应估计不稳定及检验效能不足，对于脑灌注异常、白质损伤到认知功能改变这一连续路径结果的解读，仍需要在更大样本和多中心研究中加以重复验证。②由于不同降糖药物对CBF、WMH及认知功能可能存在影响，例如二甲双胍可能通过改善胰岛素抵抗和抗炎作用延缓T2DM患者认知功能下降的速率，降低痴呆风险，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂可能改善血管内皮功能并存在潜在的神经保护作用，而本研究并未对T2DM患者的治疗方案进行分层，因此研究结果可能存在轻度偏倚，不同药物在CBF和WMH影响认知功能中所起作用仍需在长期随访中加以探讨。③本研究为横断面设计，难以明确CBF、WMH与认知功能之间的因果关系，后期应结合纵向随访研究加以验证。④由于样本量限制，本研究中两组间CBF及WMH体积的比较未校正性别、血管危险因素等潜在混杂因素，可能对结果产生影响，之后需扩大样本量进一步验证。⑤未纳入其他可能影响T2DM认知功能的影像标志物（如脑萎缩、腔隙、血管周围间隙等），可能会忽略部分潜在混杂因素，在后续研究中需整合多模态影像学指标，以更全面地阐明其作用机制。

4 结论

本研究表明，T2DM患者存在明显的脑血流灌注下降与WMH负荷增加，两者均与认知功能减退相关。MCA供血区的WMH体积在CBF与执行功能之间发挥完全中介作用，提示CBF可能通过影响WMH进而导致认知功能下降，而非直接作用于认知功能。这一发现揭示了脑低灌注通过促进白质病变进而影响认知功能的潜在机制，为理解糖尿病相关认知障碍的病理生理学基础提供了新证据，并为临床早期识别高危人群、延缓认知功能减退提供了以CBF、WMH为潜在干预靶点的影像学依据。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82170820)