钟基因Bmal1参与调控骨骼肌稳态的研究进展

Graphical abstract

关键词

Bmal1 / 骨骼肌 / 能量代谢 / 肌再生 / 骨骼肌萎缩 / 炎症反应 / 衰老

骨骼肌约占机体总质量的45%，具有运动和代谢调节的双重功能^［1］。骨骼肌不仅参与维持机体姿势、完成自主运动，还作为氨基酸及碳水化合物等重要底物的储存库，参与能量代谢、氨基酸代谢、脂质代谢等生理过程^［2］。正常生理状态下，骨骼肌稳态的维持依赖于肌卫星细胞介导的损伤修复机制，以及蛋白质合成和降解间的平衡。炎症、衰老、恶病质及氧化应激等因素会破坏骨骼肌稳态，引发骨骼肌功能障碍^［3］。

地球上的生命活动受24 h周期昼夜节律调控^［4］。骨骼肌具有自主生物钟，其生长修复与基础代谢的节律性调节依赖中枢核心钟基因网络^［5］。脑和骨骼肌组织芳基烃受体核转运蛋白样蛋白1（brain and muscle arnt-like 1，BMAL1）作为含碱性螺旋-环-螺旋结构域转录因子，是生物钟转录/翻译反馈环中的核心驱动因子，在骨骼肌生长发育调节过程中发挥重要作用。Bmal1是骨骼肌生长发育的核心正向调控因子，通过昼夜节律与肌分化信号耦联，调控成肌细胞增殖、分化、肌管成熟及肌卫星细胞稳态，维持骨骼肌质量与功能。

骨骼肌特异性Bmal1缺失将导致核心钟基因表达异常，引起己糖激酶2、Ras相关GTP结合蛋白10、TBC1结构域家族蛋白1等与葡萄糖及糖原稳态相关基因的转录活性失调；同时还会间接破坏白色脂肪组织、肝脏及心脏等外周代谢活跃组织的转录稳态，而这些组织对机体运动能力维持至关重要^［6］。骨骼肌组织是全身葡萄糖代谢的重要参与者，在全身性Bmal1缺失小鼠，糖酵解关键基因6-磷酸果糖-2-激酶表达下调，其酶产物果糖-2，6-二磷酸的水平显著降低^［7］。骨骼肌损伤后的修复主要依赖于肌卫星细胞，肌卫星细胞的功能激活高度依赖于配对盒转录因子7基因以及肌源性调控因子肌分化因子（myogenic differentiation，MyoD）、肌源性因子5 （myogenic factor 5，Myf5）、肌细胞生成素（myogenin，MyoG）的表达^［8］。研究表明，骨骼肌特异性Bmal1敲除小鼠的骨骼肌纤维结构异常，MyoD、MyoG、Myf5等肌调节因子的表达显著下调。核心钟基因Bmal1与昼夜节律运动输出周期蛋白（circadian locomoter output cycles protein kaput，CLOCK）可与肌调节因子MyoD协同作用，支持骨骼肌生理功能的维持依赖于钟基因的调控^［9］；MyoD是Bmal1的直接靶标，在骨骼肌表型和功能维持中发挥重要作用^［10］。综上所述，Bmal1广泛参与骨骼肌结构、表型及生理功能的维持，其缺失会影响肌调节因子表达。

炎症作为机体对损伤或感染的高度保守性反应，长期以来被视为宿主防御的基石。适度炎症刺激可招募肌卫星细胞、巨噬细胞等修复相关细胞，有利于损伤修复；而过度炎症反应或长期慢性炎症会加剧组织损伤、阻碍修复进程。肌组织损伤后，免疫细胞会迅速激活，以清除坏死组织并释放细胞因子，调节肌卫星细胞激活及肌源性分化进程^［11］。研究表明，昼夜节律紊乱可能导致炎症反应及相关炎细胞反应失调^［12］。中性粒细胞参与先天及适应性免疫反应的调控，是严重损伤系统性炎症反应中的主要效应细胞，在感染或组织损伤后会迅速响应炎症信号，迁移到炎症或受损区域^{［13，14］}。髓系细胞特异性缺乏Bmal1的小鼠表现为肌组织招募修复相关的中性粒细胞及单核细胞能力下降，骨骼肌再生延迟^［15］。因此，在生理状态下，Bmal1可通过施加节律性调控，抑制炎症反应的过度激活，维持免疫稳态。由此，Bmal1-炎症轴将成为解析骨骼肌稳态失衡的关键切入点。明确Bmal1在骨骼肌稳态维持及骨骼肌损伤修复过程中的作用，为阐明钟基因与骨骼肌发育再生的关系、预防与治疗骨骼肌疾病提供理论依据。据此本研究拟从能量代谢、损伤再生、衰老相关性肌少症、炎症诱导萎缩性肌病四个方面系统阐述Bmal1对骨骼肌稳态的调控作用。

1 Bmal1在骨骼肌能量代谢稳态中的调控作用

骨骼肌作为机体最大的代谢器官之一，其收缩功能的发挥高度依赖于机体持续的能量供应。骨骼肌能量供给依赖线粒体氧化磷酸化，Bmal1是维持骨骼肌代谢稳态的关键节律调控基因。Bmal1通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator‑activated receptor γ coactivator‑1α，PGC1α）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1β（peroxisome proliferator‑activated receptor γ coactivator‑1β，PGC1β）介导线粒体生物发生，并经烟酰胺磷酸核糖转移酶/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/沉默调节蛋白1（NAMPT/NAD⁺/SIRT1）信号通路维持线粒体形态完整，从结构与功能双重调控骨骼肌线粒体能量代谢。

作为细胞“能量工厂”的线粒体通过氧化磷酸化生成ATP的过程是能量代谢的核心，直接决定骨骼肌纤维的耐力及爆发力。这一过程受到生物钟核心基因Bmal1的精密调控，形成“代谢-节律”协同网络，该网络调节骨骼肌线粒体形态、功能蛋白表达及蛋白质的翻译后修饰过程，进而调节线粒体能量代谢^［16］。机体的能量代谢与线粒体形态、功能高度相关。Bmal1通过调节线粒体生物发生关键蛋白PGC1α和PGC1β的表达，维持线粒体功能稳定，进而保障能量代谢高效进行^［17］。PGC1α在小鼠骨骼肌中呈节律性表达，是哺乳动物能量代谢呈昼夜节律性振荡的关键调控因子^［18］；Bmal1敲除小鼠的PGC1α表达显著降低，进一步说明Bmal1对于线粒体功能的重要性^［19］。利用腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）技术部分恢复Bmal1敲除小鼠腓肠肌的Bmal1表达，可将因Bmal1缺失下调的三羧酸循环、ATP合成等线粒体代谢相关通路功能恢复至野生型小鼠相似水平^［20］。因此，Bmal1是维持骨骼肌线粒体能量代谢稳态的关键核心调控因子。

线粒体的形态与其功能密切相关，Bmal1对线粒体形态的调控直接影响其能量代谢效率。大负荷急性运动时，多种代谢物在骨骼肌中蓄积，导致线粒体肿胀并损害其功能^［21］。Xia等^［22］研究发现，钟基因Bmal1可能通过调控NAMPT/NAD⁺/SIRT1信号通路改善大负荷运动后骨骼肌线粒体的结构与功能。线粒体嵴密度常用于衡量线粒体的功能状态，嵴密度越高，ATP生成能力越强。在骨骼肌中，肌原纤维间线粒体（intermyofibrillar mitochondria，IMFM）与肌纤维的收缩功能密切相关，为肌原纤维的收缩提供ATP能量支持，维持高强度运动^［23］。线粒体嵴密度及IMFM均与Bmal1表达呈正相关^［24］。此外，Ⅱ型糖尿病患者中Bmal1与CLOCK基因表达失调会导致骨骼肌线粒体节律紊乱^［25］。以上研究表明，Bmal1通过调控线粒体形态，改善线粒体功能与能量代谢效率，参与骨骼肌稳态调节。

2 Bmal1在机体损伤修复与再生中的作用

生物钟的节律性振荡是维持机体稳态及调控生理病理过程的关键机制，其中钟基因Bmal1发挥着关键调节作用。Bmal1在多脏器缺血、炎症损伤中发挥内源性保护效应，其节律性表达通过两条核心途径调控骨骼肌再生：一是调控髓系细胞白介素-6（ interleukin 6，IL-6）分泌、维持适度的炎症微环境；二是靶向肌卫星细胞，经Wnt通路调控MyoD、MyoG等肌调节因子的表达，促进肌卫星细胞增殖分化，进而主导骨骼肌损伤修复进程。

在小鼠糖尿病双侧肾脏缺血/再灌注损伤模型中，发现糖尿病显著加重肾脏缺血再灌注损伤并诱发急性肾损伤，而Bmal1可通过增强缺氧诱导因子-1α/Bcl‑2/腺病毒E1B相互作用蛋白3（HIF-1α/BNIP3）信号通路传导，调节线粒体自噬，显著减轻糖尿病诱导的急性肾损伤，发挥脏器保护作用^［26］。过表达Bmal1可激活核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1（Nrf2/HO-1）氧化应激途径，降低PC12细胞中炎症因子的表达、增强细胞抗氧化能力进而缓解脑缺血再灌注后损伤。特异性抑制巨噬细胞中Bmal1表达，会加重脓毒血症诱导的组织炎症损伤，并降低脓毒血症小鼠的存活率^［27］。心肌细胞特异性Bmal1敲除小鼠，心肌缺血再灌注损伤后表现出心肌收缩功能下降，缺血再灌注损伤加重^［28］。以上研究表明，钟基因Bmal1的表达水平与机体多个组织器官的损伤程度相关，Bmal1在机体损伤修复中发挥关键的内源性保护作用。

人体骨骼肌活检显示，Bmal1 mRNA呈正弦节律波动，午夜表达量最高，上午及下午早些时候表达量最低^［29］。这种节律性表达特征提示Bmal1可能参与调控骨骼肌的结构和功能。骨骼肌损伤后的修复依赖于肌卫星细胞，Bmal1的表达水平与肌卫星细胞激活程度密切相关。

肌卫星细胞受损伤刺激激活后生成成肌细胞，替换受损肌纤维完成修复再生过程。损伤引发的无菌性炎症可增强受损肌卫星细胞增殖并加速修复进程，骨骼肌急性损伤引发的无菌炎症主要由单核细胞、巨噬细胞等髓系细胞调控^{［30，31］}。单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）缺失小鼠在骨骼肌急性损伤后，肌组织炎症反应减弱且肌再生能力受损，这提示MCP-1对肌组织再生至关重要。MCP-1可促进巨噬细胞迁移和侵袭，而巨噬细胞分泌的炎症因子可在损伤早期激活肌卫星细胞并促进肌纤维修复^［32］。损伤早期巨噬细胞产生的IL-6是激活肌卫星细胞、启动肌组织再生过程的关键因子^［33］。研究表明，髓系细胞中Bmal1敲除小鼠IL-6持续性高表达，形成的慢性炎症环境可能延缓肌组织再生^［15］。表明Bmal1可通过调控髓系细胞来源的IL-6表达，防止炎症迁延，从而保障肌卫星细胞激活与肌组织再生修复的正常进行。过度运动可激发短期炎症反应，表现为IL-6和C反应蛋白显著升高；而规律的运动训练可能减轻炎症反应并增强免疫调节能力^［34］。短期联合体育锻炼则可恢复因年龄增长而降低的Bmal1表达，并提升机体力量、平衡、协调性和葡萄糖敏感性^［35］。这表明Bmal1可通过调节炎细胞分泌或体育运动的方式降低促炎因子IL-6的表达，并维持损伤后适宜的炎症环境，进而促进肌组织再生修复。

肌卫星细胞的活化程度直接影响肌组织的再生修复，而其功能的维持与Bmal1的表达密切相关。肌卫星细胞Bmal1特异性敲除小鼠在收缩性肌损伤后，再生肌纤维减少、肌卫星细胞增殖能力显著下降^［36］。肌卫星细胞活化后迅速增殖并驱动终末分化，促进MyoD、MyoG等肌调节因子表达，合成肌纤维。研究表明，过表达肌卫星细胞Bmal1可通过增强Wnt信号传导促进肌调节因子表达及肌管融合^［37］。且肌生长抑制素、Myf5等与肌组织功能密切相关的基因活性与昼夜节律基因呈正相关^［38］。以上研究提示，Bmal1是维持肌卫星细胞功能与肌再生的关键因子。探究Bmal1调控骨骼肌组织再生修复的作用机制，明确分子间相互作用、关键通路及作用靶点，有望为骨骼肌损伤再生修复治疗提供新的理论依据。

3 Bmal1在骨骼肌疾病中的意义

Bmal1可通过调控蛋白激酶B/叉头框转录因子O1（AKT/FOXO1）通路及肌肉特异性环指蛋白1（muscle specific RING‑finger protein 1，MuRF1）、肌萎缩蛋白1（muscle atrophy F-box protein，ATROGIN-1）等蛋白代谢相关基因，抑制衰老相关的骨骼肌蛋白过度降解与慢性炎症，从而改善年龄相关性肌少症；同时通过核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）等通路抑制促炎因子过量释放，维持骨骼肌蛋白代谢平衡，进而拮抗炎症介导的骨骼肌萎缩。Bmal1有望成为防治衰老及炎症相关性肌病的潜在靶点。

3.1 Bmal1在机体衰老及年龄相关性肌少症中的作用

衰老是随时间推移发生的全身性多器官功能障碍过程^［39］。随着机体衰老，骨骼肌出现质量减少、力量与耐力下降、纤维化增加等病理改变，这一现象被称作年龄相关性肌少症^［40］。年龄相关性肌少症的发生不仅破坏骨骼肌稳态，而且易引发跌倒、虚弱等问题，严重降低老年人生活质量^［41］。老年人在无明显疾病或损伤的状态下，常存在慢性低度炎症，而这种慢性炎症是衰老诱发机体损伤与疾病的主要因素之一^{［42，43］}。FOXO1是介导衰老诱导的炎症和机体营养稳态失调的核心分子，PI3K和AKT信号通路可介导FOXO1磷酸化，促使其从胞核向胞质转运并抑制其转录活性；反之FOXO1去磷酸化则促使其核转位，启动生长抑制及凋亡相关基因的转录表达^［44］。动物实验表明，骨骼肌中过表达FOXO1可诱发小鼠骨骼肌质量急剧下降，出现严重的肌萎缩^{［45，46］}。而特异性敲除小鼠骨骼肌FOXO1，则能够通过下调ATROGIN-1蛋白表达，有效抑制慢性肾病期间的骨骼肌萎缩。Bmal1能够调控AKT通路活性，参与骨骼肌葡萄糖的摄取和代谢，维持骨骼肌的稳态平衡。近年研究发现，Bmal1的异常表达或功能缺失与机体衰老密切相关。Bmal1缺失小鼠寿命缩短，表现出骨量及肌组织质量减少、皮下脂肪组织含量降低、活性氧积累等早衰症状^［47］。通过AAV靶向恢复Bmal1敲除小鼠骨骼肌中的Bmal1表达，可显著延长其寿命并增强骨骼肌的力量，同时下调因衰老而升高的炎症因子^{［20，48］}。此外，Bmal1可调控二酰甘油O-酰基转移酶2等脂质代谢基因和MuRF1、ATROGIN-1等蛋白质稳态基因，其缺失会导致脂质储存异常和蛋白质降解增加，加剧骨骼肌萎缩^［49］。Bmal1在延缓机体衰老、改善年龄相关性肌少症症状中发挥关键保护作用。探究Bmal1对抗机体衰老过程中涉及的信号通路及作用靶点，有助于为延缓衰老相关骨骼肌损伤提供治疗策略。

3.2 Bmal1与炎性疾病的关系及在炎症诱导萎缩性肌病中的作用

骨骼肌质量的维持依赖于蛋白质合成与降解速率的动态平衡。当降解速率超过合成速率时，引发生骨骼肌萎缩，导致骨骼肌功能受损及骨骼肌稳态失衡^{［50，51］}。研究表明，炎症是诱发骨骼肌萎缩的关键因素^［52］，炎性因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可通过抑制AKT/mTOR信号传导，阻断骨骼肌蛋白质合成途径，降低蛋白质合成速率，最终导致肌萎缩^{［53，54］}。炎性因子IL-6通过活化酪氨酸蛋白激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路促进肌生长抑制素表达，干扰肌管融合^［55］。以上研究提示，炎性因子的异常激活是导致骨骼肌萎缩及稳态失衡的关键因素。生物钟与炎症诱导的骨骼肌萎缩之间存在密切关联，Bmal1等核心生物钟基因紊乱会导致免疫功能障碍、炎性因子表达异常，加速骨骼肌萎缩^［56］。LPS诱导Bmal1敲除小鼠牙周炎模型，NF-κB通路被显著激活，加剧骨破坏与局部炎症反应^［57］。甲状腺细胞特异性敲除Bmal1后，导致炎性因子表达水平增高，这提示Bmal1缺失可增强炎症应答^［58］。小鼠胰腺β细胞中，条件性敲除Bmal1会削弱细胞对抗链脲霉素介导炎性损伤的能力，并通过调控NF-κB通路驱动促炎因子表达升高及凋亡相关基因上调，最终导致β细胞增殖能力下降、功能衰竭，进而加速糖尿病发生发展进程^［59］。Bmal1调控巨噬细胞C-X-C基序趋化因子配体2（CXCL2）与趋化因子受体（CXCR2）的通路活性，靶向CXCR2能够减轻小鼠脓毒血症诱导的肺组织损伤，表明Bmal1是恶性感染的潜在治疗靶点^［60］。同时，Bmal1能转录激活细胞外调节蛋白激酶1/2/ETS转录因子ELK1/早期生长反应因子1（ERK1/2/ELK1/Egr-1）通路，缓解肾积水引发的肾间质炎症^［61］。以上研究提示，Bmal1不仅发挥抗炎作用，还直接调控多条炎症通路活性发挥器官保护作用。探究Bmal1与炎症诱导骨骼肌萎缩的相关性，明确其对炎症相关通路的调控机制，有望将Bmal1作为炎症诱导的骨骼肌萎缩的潜在治疗靶点，为预防及治疗炎症诱导的骨骼肌萎缩提供新方向。

4 总结与展望

本研究系统阐述了核心生物钟基因Bmal1在维持骨骼肌稳态中的多重调控作用及其分子机制。Bmal1作为连接生物钟与骨骼肌稳态的核心枢纽，可通过多维度调控参与肌组织生理病理进程：通过调控线粒体能量代谢为骨骼肌收缩提供能量保障；通过调控肌卫星细胞活化及肌调节因子表达促进骨骼肌损伤后再生修复；在抵抗机体衰老及缓解年龄相关性肌少症相关症状中发挥重要作用；并在炎性肌病中通过调控NF-κB等炎症相关信号通路，减轻炎症诱导的肌萎缩，维持骨骼肌蛋白质合成与降解的动态平衡。

基于上述调控作用，我们提出以下假说：炎性刺激条件下，成肌细胞会启动胞内NF-κB信号级联反应，促使IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子转录与表达上调，诱发炎症反应与代谢紊乱。靶向过表达Bmal1可能通过两条并行通路发挥核心调控作用。其一，Bmal1通过抑制IκB磷酸化降解，减少NF-κB的释放与核转位（见图1虚线框内所示），进而降低上述促炎因子的转录与表达，减轻炎症反应；其二，Bmal1介导AKT磷酸化激活，活化的AKT一方面通过磷酸化FOXO1阻止其入核，下调ATROGIN-1、MuRF1等泛素连接酶的转录，抑制骨骼肌蛋白降解；另一方面可进一步激活mTORC1信号，调控肌细胞的生长与增殖（见图1）。

尽管现有研究支持Bmal1在维持骨骼肌稳态中发挥重要作用，但其在病理微环境下的上游调控、组织特异性机制等关键科学问题仍有待进一步阐明。因此，探究骨骼肌发育分化和损伤修复过程中Bmal1调控骨骼肌稳态的具体机制、相关通路及作用靶点，不仅为理解骨骼肌疾病的发病机制提供新视角，更为骨骼肌损伤修复研究奠定理论基础。

参考文献

[1] Wolfe RR. The underappreciated role of muscle in health and disease［J］. Am J Clin Nutr， 2006， 84（3）：475-482.

[2] Frontera WR， Ochala J. Skeletal muscle： a brief review of structure and function［J］. Calcif Tissue Int， 2015， 96（3）：183-195.

[3] Yin L， Li N， Jia W， et al. Skeletal muscle atrophy： from mechanisms to treatments［J］. Pharmacol Res， 2021， 172：105807.

[4] Takahashi JS. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock［J］. Nat Rev Genet， 2017， 18（3）：164-179.

[5] Kelu JJ. Circadian rhythms in muscle health and diseases［J］. Int Rev Cell Mol Biol， 2025， 393：45-72.

[6] Viggars MR， Berko HE， Hesketh SJ， et al. Skeletal muscle BMAL1 is necessary for transcriptional adaptation of local and peripheral tissues in response to endurance exercise training［J］. Mol Metab， 2024， 86：101980.

[7] Chaikin CA， Thakkar AV， Steffeck AWT， et al. Control of circadian muscle glucose metabolism through the BMAL1⁃HIF axis in obesity［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2025， 122（13）：e2424046122.

[8] Schmidt M， Schüler SC， Hüttner SS， et al. Adult stem cells at work： regenerating skeletal muscle［J］. Cell Mol Life Sci， 2019， 76（13）：2559-2570.

[9] Martin RA， Viggars MR， Esser KA. Metabolism and exercise： the skeletal muscle clock takes centre stage［J］. Nat Rev Endocrinol， 2023， 19（5）：272-284.

[10] Andrews JL， Zhang X， McCarthy JJ， et al. CLOCK and BMAL1 regulate MyoD and are necessary for maintenance of skeletal muscle phenotype and function［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010， 107（44）：19090-19095.

[11] Tidball JG. Regulation of muscle growth and regeneration by the immune system［J］. Nat Rev Immunol， 2017， 17（3）：165-178.

[12] Castanon⁃Cervantes O， Wu M， Ehlen JC， et al. Dysregulation of inflammatory responses by chronic circadian disruption［J］. J Immunol， 2010， 185（10）：5796-5805.

[13] Hyun YM， Sumagin R， Sarangi PP， et al. Uropod elongation is a common final step in leukocyte extravasation through inflamed vessels［J］. J Exp Med， 2012， 209（7）：1349-1362.

[14] Mortaz E， Alipoor SD， Adcock IM， et al. Update on neutrophil function in severe inflammation［J］. Front Immunol， 2018， 9：2171.

[15] Watanabe A， Koike H， Kumagami N， et al. Arntl deficiency in myeloid cells reduces neutrophil recruitment and delays skeletal muscle repair［J］. Sci Rep， 2023， 13（1）：6747.

[16] Petrus P， Smith JG， Koronowski KB， et al. The central clock suffices to drive the majority of circulatory metabolic rhythms［J］. Sci Adv， 2022， 8（26）：eabo2896.

[17] de Goede P， Wefers J， Brombacher EC， et al. Circadian rhythms in mitochondrial respiration［J］. J Mol Endocrinol， 2018， 60（3）：R115-R130.

[18] Liu C， Li S， Liu T， et al. Transcriptional coactivator PGC⁃1alpha integrates the mammalian clock and energy metabolism［J］. Nature， 2007， 447（7143）：477-481.

[19] Ramírez⁃Casas Y， Fernández⁃Martínez J， Martín⁃Estebané M， et al. Melatonin and exercise restore MyoGenesis and mitochondrial dynamics deficits associated with sarcopenia in iMS⁃Bmal1^-/- mice［J］. J Pineal Res， 2025， 77（3）：e70049.

[20] Gutierrez⁃Monreal MA， Wolff CA， Rijos EE， et al. Targeted Bmal1 restoration in muscle prolongs lifespan with systemic health effects in aging model［J］. JCI Insight， 2024， 9（22）：e174007.

[21] Gollnick PD， Bertocci LA， Kelso TB， et al. The effect of high⁃intensity exercise on the respiratory capacity of skeletal muscle［J］. Pflugers Arch， 1990， 415（4）：407-413.

[22] Xia Y， Yao B， Fu Z， et al. Clock genes regulate skeletal muscle energy metabolism through NAMPT/NAD+/SIRT1 following heavy⁃load exercise［J］. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol， 2023， 325（5）：R490-R503.

[23] Oliveira AN， Hood DA. Exercise is mitochondrial medicine for muscle［J］. Sports Med Health Sci， 2019， 1（1）：11-18.

[24] Figueroa⁃Toledo AM， Gutiérrez⁃Pino J， Carriel⁃Nesvara A， et al. BMAL1 and CLOCK proteins exhibit differential association with mitochondrial dynamics， protein synthesis pathways and muscle strength in human muscle［J］. J Physiol， 2024， 602（23）：6403-6415.

[25] Gabriel BM， Altıntaş A， Smith JAB， et al. Disrupted circadian oscillations in type 2 diabetes are linked to altered rhythmic mitochondrial metabolism in skeletal muscle［J］. Sci Adv， 2021， 7（43）：eabi9654.

[26] Deng X， Leng Y， Xiong Y， et al. Circadian gene BMAL1 ameliorates renal ischaemia⁃reperfusion injury in diabetic mice by enhancing mitophagy via the HIF⁃1/BNIP3 pathway［J］. Sci Rep， 2025， 15（1）：23001.

[27] Li X， Qi F， Yao B， et al. BMAL1 deficiency in macrophages exacerbates sepsis⁃induced inflammatory response and organ damage by regulating PGC⁃1α［J］. Am J Clin Exp Immunol， 2025， 14（2）：86-95.

[28] Huynh K. BMAL1 and HIF2α are key regulators of circadian⁃dependent variations in myocardial injury［J］. Nat Rev Cardiol， 2025， 22（7）：464.

[29] van Moorsel D， Hansen J， Havekes B， et al. Demonstration of a day⁃night rhythm in human skeletal muscle oxidative capacity［J］. Mol Metab， 2016， 5（8）：635-645.

[30] Singh N， Baby D， Rajguru JP， et al. Inflammation and cancer［J］. Ann Afr Med， 2019， 18（3）：121-126.

[31] Forcina L， Cosentino M， Musarò A. Mechanisms regulating muscle regeneration： insights into the interrelated and time⁃dependent phases of tissue healing［J］. Cells， 2020， 9（5）：1297.

[32] Lu H， Huang D， Ransohoff RM， et al. Acute skeletal muscle injury： CCL2 expression by both monocytes and injured muscle is required for repair［J］. FASEB J， 2011， 25（10）：3344-3355.

[33] Muñoz⁃Cánoves P， Scheele C， Pedersen BK， et al. Interleukin⁃6 myokine signaling in skeletal muscle： a double⁃edged sword［J］？ FEBS J， 2013， 280（17）：4131-4148.

[34] Waśkiewicz Z， Mukhambet Z， Azerbayev D， et al. Inflammatory response to ultramarathon running： a review of IL⁃6， CRP， and TNF⁃α［J］. Int J Mol Sci， 2025， 26（13）：6317.

[35] Pinto AP， Muñoz VR， Tavares MEA， et al. Combined physical exercise reverses the reduced expression of Bmal1 in the liver of aged mice［J］. Life Sci， 2023， 312：121175.

[36] Kahn RE， Zhu P， Roy I， et al. Ablation of satellite cell⁃specific clock gene， Bmal1， alters force production， muscle damage， and repair following contractile⁃induced injury［J］. FASEB J， 2025， 39（2）：e70325.

[37] Chatterjee S， Nam D， Guo B， et al. Brain and muscle Arnt⁃like 1 is a key regulator of MyoGenesis［J］. J Cell Sci， 2013， 126（Pt 10）：2213-2224.

[38] Liu L， Jiang G， Peng Z， et al. The effect of high fat diet on daily rhythm of the core clock genes and muscle functional genes in the skeletal muscle of Chinese soft⁃shelled turtle（Trionyx sinensis）［J］. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol， 2017， 213：17-27.

[39] Li Q， Xiao N， Zhang H， et al. Systemic aging and aging⁃related diseases［J］. FASEB J， 2025， 39（5）：e70430.

[40] Thompson LV. Age⁃related muscle dysfunction［J］. Exp Gerontol， 2009， 44（1-2）：106-111.

[41] Fernández⁃Martínez J， Ramírez⁃Casas Y， Yang Y， et al. From chronodisruption to sarcopenia： the therapeutic potential of melatonin［J］. Biomolecules， 2023， 13（12）：1779.

[42] Franceschi C， Campisi J. Chronic inflammation（inflammaging） and its potential contribution to age⁃associated diseases［J］. J Gerontol A Biol Sci Med Sci， 2014， 69（）：S4-S9.

[43] Franceschi C， Garagnani P， Parini P， et al. Inflammaging： a new immune⁃metabolic viewpoint for age⁃related diseases［J］. Nat Rev Endocrinol， 2018， 14（10）：576-590.

[44] Yang W， Kim DM， Jiang W， et al. Suppression of FOXO1 attenuates inflamm⁃aging and improves liver function during aging［J］. Aging Cell， 2023， 22（10）：e13968.

[45] Kamei Y， Miura S， Suzuki M， et al. Skeletal muscle FOXO1 （FKHR） transgenic mice have less skeletal muscle mass， down⁃regulated Type I （slow twitch/red muscle） fiber genes， and impaired glycemic control［J］. J Biol Chem， 2004， 279（39）：41114-41123.

[46] Xu J， Li R， Workeneh B， et al. Transcription factor FoxO1， the dominant mediator of muscle wasting in chronic kidney disease， is inhibited by microRNA⁃486［J］. Kidney Int， 2012， 82（4）：401-411.

[47] Kondratov RV， Kondratova AA， Gorbacheva VY， et al. Early aging and age⁃related pathologies in mice deficient in BMAL1， the core componentof the circadian clock［J］. Genes Dev， 2006， 20（14）：1868-1873.

[48] Harfmann BD， Schroder EA， Kachman MT， et al. Muscle⁃specific loss of Bmal1 leads to disrupted tissue glucose metabolism and systemic glucose homeostasis［J］. Skelet Muscle， 2016， 6：12.

[49] Dyar KA， Hubert MJ， Mir AA， et al. Transcriptional programming of lipid and amino acid metabolism by the skeletal muscle circadian clock［J］. PLoS Biol， 2018， 16（8）：e2005886.

[50] Schiaffino S， Dyar KA， Ciciliot S， et al. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy［J］. FEBS J， 2013， 280（17）：4294-4314.

[51] Lv X， Zhou C， Yan Q， et al. Elucidating the underlying mechanism of amino acids to regulate muscle protein synthesis： effect on human health［J］. Nutrition， 2022， 103-104：111797.

[52] Ji Y， Li M， Chang M， et al. Inflammation： roles in skeletal muscle atrophy［J］. Antioxidants （Basel）， 2022， 11（9）：1686.

[53] Wang DT， Yin Y， Yang YJ， et al. Resveratrol prevents TNF⁃α⁃induced muscle atrophy via regulation of Akt/mTOR/FoxO1 signaling in C2C12 myotubes［J］. Int Immunopharmacol， 2014， 19（2）：206-213.

[54] Tu H， Li YL. Inflammation balance in skeletal muscle damage and repair［J］. Front Immunol， 2023， 14：1133355.

[55] Zhang L， Pan J， Dong Y， et al. Stat3 activation links a C/EBPδ to myostatin pathway to stimulate loss of muscle mass［J］. Cell Metab， 2013， 18（3）：368-379.

[56] Morena da Silva F， Esser KA， Murach KA， et al. Inflammation o′clock： interactions of circadian rhythms with inflammation⁃induced skeletal muscle atrophy［J］. J Physiol， 2024， 602（23）：6587-6607.

[57] Tian Y， Liu X， Lu Q， et al. Bmal1 knockout aggravates Porphyromonas gingivalis⁃induced periodontitis by activating the NF⁃κB pathway［J］. J Appl Oral Sci， 2025， 33：e20240388.

[58] Fu J， Gao R， Ye Q， et al. Disruption of thyroid⁃intrinsic clock aggravates experimental autoimmune thyroiditis［J］. J Mol Endocrinol， 2025， 74（3）：e250022.

[59] Rakshit K， Brown MR， Javeed N， et al. Core circadian transcription factor Bmal1 mediates β cell response and recovery from pro⁃inflammatory injury［J］. iScience， 2024， 27（11）：111179.

[60] Zeng T， Liang L， Deng W， et al. BMAL1 plays a crucial role in immune homeostasis during sepsis⁃induced acute lung injury［J］. Biochem Pharmacol， 2024， 226：116379.

[61] Chen W， Zhao S， Xing J， et al. BMAL1 inhibits renal fibrosis and renal interstitial inflammation by targeting the ERK1/2/ELK⁃1/Egr⁃1 axis［J］. Int Immunopharmacol， 2023， 125（Pt B）：111140.

基金资助

国家自然科学基金面上项目(82572151)

山西省回国留学人员科研资助项目(2023-095)

山西省自然科学基金面上项目(202303021211113)