CLPP基因新变异导致Perrault综合征1例

Graphical abstract

Perrault综合征（Perrault syndrome， PRLTS）是一类罕见的常染色体隐性遗传性疾病，核心临床特征为双侧感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss， SNHL）及女性原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency， POI）^［1］。部分患者可累及中枢及外周神经系统，表现为共济失调、发育迟缓、癫痫等多系统受累症状，临床表型异质性显著^［2-6］。该疾病于1951年由Perrault等^［7］首次报道并命名。根据是否合并神经系统症状，该病可分为Ⅰ型（仅SNHL+POI）与Ⅱ型（SNHL+POI+神经系统受累）^［8］；而依据致病基因的不同，目前已明确8种亚型，分别由HSD17B4（PRLTS1，OMIM#233400）、HARS2（PRLTS2，OMIM#614926）、CLPP（PRLTS3，OMIM#614129）、LARS2（PRLTS4，OMIM#615300）、TWNK（PRLTS5，OMIM#616138）、ERAL1（PRLTS6，OMIM#617565）、GGPS1（OMIM#617971）及RMND1（OMIM#618002）基因突变所致^［9］，其中CLPP基因变异所致PRLTS 3型约占所有病例的18%^［8］。

目前中国人群中PRLTS 3型的致病基因变异谱仍有较大空白，截至2025年仅有5例确诊病例，报道的CLPP基因变异包括错义变异、移码变异、剪接变异及拷贝数变异^［10-12］。本文报道1例经基因检测确诊为CLPP基因变异所致PRLTS3的病例，分析其临床特征及基因变异特点，以提高临床医生对本病的识别与诊断能力。

1 病例资料

1.1 临床资料

患儿，女，14岁，因“身材矮小”就诊。父亲身高166 cm，母亲身高148 cm，父母体健，非近亲婚配，否认家族遗传病史及传染病史。既往史：患儿4岁时无明显诱因出现听力下降，佩戴助听器后改善不佳，10岁时行人工耳蜗植入术，术后经康复训练可进行有效言语交流。体格检查：外观发育正常，无特殊容貌，体型匀称，智力发育中等。身高137.1 cm（-3SD），体质量40 kg（-1SD）。双乳扁平，未触及乳核，质软；阴毛未发育。其余体格检查未见明显异常。辅助检查：染色体核型46XX；血、尿常规正常；性激素检测示：促卵泡刺激素（FSH）101.9 mIU/mL，黄体生成素（LH）49.389 mIU/mL，雌二醇（E2）77.689 mIU/mL，皮质醇（Cor）17.0 μg/mL，促肾上腺皮质激素（ACTH）20.1 pg/mL，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）279 ng/mL；血清胰岛素、甲状腺功能、糖化血红蛋白等指标均正常；骨龄大致相当于14岁；妇科彩超示子宫形态幼稚，双侧卵巢体积偏小，呈条索状改变，未探及直径≥2 mm的卵泡回声；腹部肝、胆、胰、脾、双肾及肾上腺彩超未见异常。

1.2 治疗与转归

患儿接受重组人生长激素治疗（8 IU，每晚皮下注射）6个月，身高增长3.4 cm（未达预期疗效），后家长自行停药，停药6个月身高增长1.9 cm。2024年10月完成基因检测。现患儿年满16周岁，仍无月经初潮，身高142 cm，乳房平坦，阴毛稀疏，复查示FSH、LH显著升高，E₂仍低。

1.3 基因检测结果

患儿CLPP基因检测出2个杂合变异：c.271-2（IVS2）A>C与c.833（exon6）G>T［p.（278Lext35）］，经Sanger测序验证，c.271-2（IVS2）A>C遗传自母亲，c.833（exon6）G>T遗传自父亲（见图1）。父母双方听力正常，无其他综合征相关表现，符合常染色体隐性遗传模式。

1.4 变异致病性分析

在gnomAD人群数据库未见上述两个变异的报道。根据ACMG^［13］指南，c.833（exon6）G>T判定为意义不明确变异；c.271-2（IVS2）A>C为累及经典剪接位点的变异，可能导致外显子跳跃或移码，符合超强致病证据PVS1，且正常人群频率低于0.001（常染色体隐性遗传），符合支持致病证据PM2，判定为可能致病。经Splice AI软件预测示：剪接受体位点缺失，分值变化值为0.99，变异位于下游2 bp处；剪接受体位点新增，分值变化值为0.74，变异位于下游13 bp处，提示变异位点下游2 bp处的正常剪接受体位点几乎完全丢失，在下游13 bp处又新增了一个高可信度的异常剪接受体位点，导致转录出的mRNA序列出现外显子跳跃、内含子2滞留，进而使翻译出的蛋白质结构和功能异常，结合患儿SNHL、POI及身材矮小的典型表型，确诊为Perrault综合征3型。

2 讨论

Perrault综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，目前已明确8种亚型，分别由HSD17B4、HARS2、CLPP、LARS2、TWNK、ERAL1、GGPS1及RMND1基因双等位变异所致，各亚型临床表型具有显著异质性且存在特征性鉴别要点：HSD17B4基因突变可引起D-双功能蛋白缺乏症（D-bifunctional protein deficiency，DBPD）、PRLTS等一些列疾病，HSD17B4型PRLTS以合并进行性下肢无力与感觉神经轴突病变为特征，是该疾病谱中的轻型表型^{［9，14，15］}。HARS2型表现为进行性加重的听力损失，在中高频（16~32 kHz）上表现尤为明显，早期就可导致耳蜗退行性改变，进而导致听力损失^［16］。CLPP型核心表现为先天性全频重度至极重度非进行性SNHL，主要伴随身材矮小及深部、皮质下脑白质异常，无严重神经或内脏器官损伤^［8，9］。与其他PRLTS亚型不同，LARS2型以更早更重的感音神经性聋、完全性女性原发性卵巢功能不全为核心，且更易合并线粒体病样多系统及神经系统损害，表型异质性与严重程度更突出^{［8，17，18］}。现有文献表明，所有TWNK型PRLTS患者均存在不同程度的神经系统受累^［19］。ERAL1型于2017年由Chatzispyrou等^［20］首次确定为PRLTS的致病基因，由于目前已报道的病例数量有限，其临床表型尚缺乏明确的鉴别特征。GGPS1型以早发性肌肉营养不良与肌无力为独特表现^［21］。RMND1型则常合并肾脏疾病^［22］。

CLPP基因由Jenkinson等^［2］于2013年首次确定于PRLTS的致病基因，该基因定位于19p13染色体上4.17 Mb区域，包含6个外显子，编码含277个氨基酸残基的CLpP。CLpP是线粒体ATP依赖性蛋白水解复合物的核心内肽酶亚基，该蛋白通过N端靶向序列定位于线粒体基质，与CLpX蛋白形成CLpXP复合物，参与线粒体未折叠蛋白的降解，是维持线粒体蛋白稳态的关键环节。CLPP基因的致病性突变可通过改变CLpP的桶状腔结构或破坏其与CLpX的结合界面，导致CLpXP复合物功能障碍，进而诱发线粒体蛋白稳态失衡，最终引发多系统病变^［2］。

据相关文献显示，国内外仅有35例CLPP相关PRLTS患者被报道^［8，11］。包括本病例的1个新变异，已报道22个基因变异体，致病变异包括错义变异、无义变异、移码变异、拷贝数变异及剪接位点变异等，其中错义变异最为常见，约占致病变异的一半^［11］。我国CLPP基因变异导致的PRLTS由周凯等^［10］于2021年首次报道。截至目前我国有5例患者确诊，基因变异包括c.661G>T、c.328delA、c.628G>A、c.270+1G>C、c.355A>C、c.400G>C、chr19：6059838-6992969大量缺失，共7种CLPP相关基因变异^［10-12］。本病例中，患儿携带的c.271-2（IVS2）A>C为既往未报道的新型剪接变异，c.833（exon6）G>T为意义不明确变异，结合典型临床表型及遗传模式，确诊为PRLTS3型，该新型变异的发现丰富了CLPP基因的变异谱，为临床病因诊断及遗传咨询提供了新的参考。

PRLTS 3型的临床表现具有显著异质性，核心特征为男女性SNHL与女性POI，部分患者可伴随身材矮小、神经系统症状等^［8，9］。本病例患儿表现为典型的核心症状：4岁起病的进行性感音神经性耳聋，佩戴助听器效果不佳后行人工耳蜗植入术；16岁仍无月经初潮，妇科超声提示卵巢发育不良，实验室检查示FSH、LH显著升高，E₂仍较低，符合POI特征；同时伴随身材矮小，与既往报道的PRLTS 3型表型一致。

在干预方面，人工耳蜗植入是PRLTS患者重度至极重度SNHL的重要治疗手段。研究表明，PRLTS患者的SNHL常伴随听觉神经病变谱系障碍（ANSD），常规助听器干预效果有限，而人工耳蜗植入可有效改善言语感知能力。洪梦迪等^［23］的临床研究也证实，PRLTS患者行人工耳蜗植入后，听觉能力及语言分辨能力可显著提升，且早期植入更有利于听觉言语功能的发育。对于POI的治疗，青春期女性可通过周期性雌激素与孕酮替代治疗，模拟月经周期，减少骨质流失及阴道干燥等雌激素缺乏相关症状^［8］。而关于重组人生长激素治疗PRLTS 3型相关身材矮小的有效性及安全性，目前临床证据有限，本病例患儿治疗效果未达预期，其长期疗效仍需更多临床研究验证。

PRLTS应与一部分感音神经性耳聋和一些表型相似的综合征进行鉴别，如单纯的感音神经性耳聋、典型的听神经病、Turner综合征（Turner syndrome，TS）、氧化磷酸化缺乏综合征11型（combined oxidative phosphorylation deficiency-11，COXPD11）、睑裂狭小-上睑下垂-倒向型内眦赘皮综合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES）等。单纯的感音神经性耳聋进行ABR测试时可引出反应波，反应阈较正常人有升高，无颞骨解剖结构异常，也不伴随其他神经系统的退行性病变。典型ANSD主要累及听觉通路的突触或听神经，一般不伴其他系统异常，与PRLTS的多系统受累模式不同。TS有大约50%的患者存在听力损失，且大多数均为轻度至中度的听力损失，染色体核型表现为（45，X），躯体特征为身材矮小、手足水肿、多痣、后发际低、颈短而宽、主动脉弓狭窄等，可通过身体体征和基因检测来与PRLTS鉴别。COXPD11由RMND1基因突变引起，与PRLTS存在一定表型重叠，但多数患者在24个月内死亡，少数轻症者可存活更久。此外，COXPD11常伴进行性肾衰竭，此特征有助于与PRLTS鉴别。BPES由FOXL2基因突变所致，患者常表现为原发性卵巢功能不全，但具有特征性的睑裂狭小、上睑下垂及倒向型内眦赘皮，可通过典型的眼部表现与PRLTS区分^{［14，24］}。由于PRLTS部分症状（如POI）需青春期后才显现，早期诊断难度较大，分子基因检测可为疾病的早期识别提供关键依据。

综上，本研究首次报道CLPP基因c.271-2（IVS2）A>C变异可导致PRLTS 3型，丰富了该疾病的基因突变谱。当患儿出现不明原因身材矮小、卵巢发育不全合并耳聋时，应高度警惕PRLTS的可能，及时开展基因检测以明确诊断，为临床干预及遗传咨询提供依据。

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