石菖蒲及其复方防治阿尔茨海默病的研究进展

Graphical abstract

关键词

石菖蒲 / 石菖蒲药对 / 石菖蒲复方 / 阿尔茨海默病 / 作用机制 / 研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是一种神经退行性疾病，其特征是认知功能和日常生活能力的逐渐丧失^［1］。作为最常见的痴呆类型，自1906年最早由 Alois Alzheimer 描述，至今仍然是难以解决的医学难题。该疾病初期的主要特征是编码和储存新记忆的能力不足，随后，认知和行为方面会逐渐发生改变，这些变化会伴随疾病进展至后期^［2］。随着疾病的进展，患者的失能率不断上升，家庭照护压力与社会福利支出也在持续加剧。宏观经济学模型估算^［3］，AD及其他痴呆症将使世界经济在2020年至2050年间损失14.513万亿美元，中国因此承受的经济负担预估最大，达2.961万亿美元。2023年中国阿尔茨海默病年度报告^［4］提到，中国已成为世界上AD患者数量最多的国家。随着社会老龄化发展，AD的患病率将不断增长，其防治工作十分严峻。现有的治疗药物疗效有限，且伴随各种不良副作用。新药研发的探索，又多因疗效不佳或不良事件而停滞不前。因此，运用中医药理论防治AD，开展相关的科学研究，具有重要的理论与实际意义。

AD属中医“好忘”“健忘”“呆病”等范畴，痰邪壅塞清窍、阻遏神机为核心病机。本课题组前期基于古今医案的痴呆中医因机证治规律的研究表明^［5］，石菖蒲为治疗用药频率最高的药物。《神农本草经》曰“久服轻身，不忘”，《名医别录》言“久服聪耳明目，益心智”。《中华人民共和国药典》记载^［6］，石菖蒲为天南星科植物石菖蒲的干燥根茎，具有开窍豁痰、醒神益智的功能，是中医“化痰开窍”理论的代表药物。鉴于石菖蒲防治AD疗效确切，其活性成分及方剂防治AD的研究亦不断深入。基于此，本文旨在梳理石菖蒲活性成分、石菖蒲药对及其复方防治AD的最新研究，阐释其多成分、多靶点、多通路的作用机制，为临床应用及进一步的研究探索提供参考。

1 AD的发病机制

1.1 Aβ假说

Aβ，即β淀粉样蛋白，是一种由39~43个氨基酸构成的多肽。正常情况下，少量淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein， APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶剪切产生Aβ，可被脑啡肽酶和胰岛素降解酶等降解。大量的Aβ沉积形成AD的一个重要病理产物——老年斑。Hardy等^［7］在1992年提出了Aβ学说，认为Aβ的生成与清除不平衡是发病的关键。

1.2 Tau蛋白假说

Tau蛋白是一种由352~441个氨基酸构成的蛋白质。生理情况下，Tau蛋白中含有少量的磷酸基，是构成神经元微管、稳定结构的重要成分。当Tau蛋白中的磷酸基大量异常磷酸化时，形成了AD的另一个重要病理产物——神经纤维缠结。1988年，剑桥大学医学研究委员会实验室的研究员首次从AD患者脑中检测出了Tau蛋白^［8］。

1.3 胆碱能系统功能障碍

胆碱能系统是以学习和记忆的关键神经递质乙酰胆碱（acetylcholine， Ach）为核心的信息传递系统。研究表明^［9］，AD患者脑内胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase， ChAT）的活性显著降低，导致Ach严重不足，这与患者大脑中老年斑的密度及认知能力下降的程度密切相关。

1.4 突触可塑性损伤

突触可塑性是指突触随神经系统的响应活动而改变连接强度的能力，被认为是学习与记忆的细胞基础。研究表明^［10］，突触可塑性的损伤，例如异常的突触形态结构、减少的树突棘密度，以及突触前蛋白（Synaptophysin、Synapsin1）和突触后蛋白（PSD-95、PSD-93）表达水平的显著下调，常在神经元丧失之前就已出现，是AD的早期事件和主要变化，与认知缺陷密切相关。

1.5 神经炎症

在AD治疗药物的临床研究过程中，研究者们发现了其或与炎症反应相关。McGeer团队指出^［11］，在AD患者大脑的老年斑周围，存在着大量被激活的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞，并伴随肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）等多种炎症因子水平的升高，提出并系统阐述了神经炎症假说。另外，口腔微生物、弓形虫的感染及肠道菌群失调引发的系统炎症等也逐渐被证实与AD发病相关。

1.6 氧化应激反应

体内活性氧（reactive oxygen species， ROS）的产生数量超过了超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px）等抗氧化系统的清除能力，导致氧化与抗氧化失衡，出现氧化应激反应，常见丙二醛（malondialdehyde， MDA）等代谢产物。研究表明^［12］，AD患者脑内的氧化应激反应增强，这可能在神经元退化和死亡的发病机制中发挥作用，且清除ROS或防止其形成可防治AD。

1.7 自噬功能障碍

自噬是细胞将胞内物质包裹形成自噬体，与溶酶体结合后降解的过程，是蛋白质降解的重要途径。经典自噬中，unc-51被激活，磷酸化下游的Beclin-1和ATG9，以LC3-Ⅱ/Ⅰ比值反映自噬数量，PI3K/AKT/mTOR是经典的调控通路。选择性线粒体自噬则由PINK1堆积并招募Parkin对受损线粒体外膜进行泛素标记。有关AD与自噬的研究显示^［13］，自噬功能障碍或许是脑内过量的Aβ与Tau无法被及时清除而导致发病的重要原因。

1.8 泛素-蛋白酶体系统功能障碍

泛素-蛋白酶体系统可将泛素化的蛋白质引导至蛋白酶体，降解为短肽和游离氨基酸，是去除错误折叠的蛋白质、防止异常蛋白质聚集的另一重要途径。越来越多的研究证实了泛素-蛋白酶体系统在AD过程中的重要性，泛素-蛋白酶体系统的抑制可能与其他机制联合导致AD的发展，甚至可能是发病的直接原因^［14］。

2 石菖蒲防治AD的研究

2.1 石菖蒲活性成分防治AD的研究

中药汤剂是临床用药最广的剂型，即加水煎煮，去滓取汁。研究表明^［15］，石菖蒲水提物可提高AD模型小鼠的学习记忆能力，减少海马组织的Aβ沉积，增加海马组织的突触数量，提高小胶质细胞向M2型极化的比例，减轻神经炎症反应。此外，石菖蒲水提物还可调节AD模型小鼠的肠道菌群多样性，改善肠道菌群失调^［16］。

现代药物化学研究发现，挥发油是石菖蒲的主要有效成分，以β-细辛醚、α-细辛醚为代表成分。气相色谱-质谱联合网络药理学研究发现^［17］，石菖蒲挥发油可通过白蛋白、β-肌动蛋白、肿瘤坏死因子、白介素6等多靶点和PI3K-Akt、cGMP-PKG、NF-κB、cAMP等多通路抑制神经炎症和减少氧化应激，从而发挥抗AD的作用。研究证实^［18］，石菖蒲挥发油减轻了AD模型小鼠的认知功能障碍，减少了Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化水平，减轻了神经元损伤，并通过抑制NF-κB信号通路，减少NLRP3炎症小体的激活，减轻神经炎症。其中，β-细辛醚可通过调节TREM2/PI3K/Akt/GSK3β信号轴^［19］和抑制NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路^［20］，减少小胶质细胞活化导致的神经炎症；激活小胶质细胞中的自噬^［21］和PINK1/Parkin介导的线粒体自噬^［22］；上调AD模型小鼠海马区PSD-95表达，调节突触可塑性^［23］。α-细辛醚可降低星形胶质细胞GFAP的表达和促炎细胞因子的水平，减少自噬体的过量数量，促进海马神经元存活^［24］；α-细辛醚还可通过刺激泛素-蛋白酶体降解和自噬，以SKN-1/Nrf2依赖的方式减少Aβ积累并维持蛋白质稳态^［25］。

综上所述，石菖蒲防治AD的活性成分呈现“提取物广谱调节、单体呈靶向聚焦”的层次特征。水提物作用面最广，同时覆盖减少Aβ沉积、恢复突触可塑性、抑制神经炎症及调节肠道菌群，提示水煎煮溶出的多种成分可能协同发挥整体效应；挥发油则侧重于抗神经炎症和氧化应激，其抗炎作用主要通过NF-κB/NLRP3/Caspase-1通路实现。单体成分中，β-细辛醚研究最为深入，涉及神经炎症（TREM2/PI3K/AKT/GSK3β、NLRP3/ASC/Caspase-1）、经典自噬与线粒体自噬（PINK1/Parkin）以及突触可塑性（PSD-95）等多种机制，覆盖面广；而α-细辛醚的特色在于对调节自噬和泛素-蛋白酶体系统以维持蛋白稳态，这在β-细辛醚中未见报道。然而，水提物中非挥发性成分的抗AD活性尚未被充分挖掘，未来可加强其效应物质基础研究。以上石菖蒲活性成分抗AD的具体作用机制见图1。

2.2 石菖蒲药对防治AD的研究

2.2.1 石菖蒲-远志药对

远志为远志科植物远志或卵叶远志的干燥根，具有安神益智、交通心肾、祛痰的功能。与石菖蒲协同使用，增强祛痰开窍，广泛见于AD的临床治疗。网络药理学结合实验研究证实^［26］，石菖蒲-远志药对可改善AD模型小鼠的学习记忆能力，减轻中枢胆碱能神经元损伤，改善其抗氧化能力，下调炎症因子的表达水平。张智华等^［27］研究发现，石菖蒲-远志药对可提高AD模型大鼠海马内突触前后蛋白含量，降低海马及CA1区的Tau蛋白及其Ser396位点磷酸化^［28］，且均为水提物组优于挥发油组。

2.2.2 石菖蒲-五味子药对

五味子为木兰科植物五味子的干燥成熟果实，具有补肾宁心、益气生津的功能。与石菖蒲协同使用，补肾生津开窍，也常见于AD的临床治疗。陈健^［29］研究发现，石菖蒲-五味子药对可能作用于AP-1转录因子亚基、丝裂原活化蛋白激酶8等多个核心靶点，通过TNF信号通路、VEGF信号传导途径、胆碱能突触、HIF-1信号通路等多个信号通路防治AD；并经实验验证，可改善AD模型大鼠的学习记忆能力，减少脑内Aβ的沉积，调节肠道微生物群及相关代谢途径，其作用机制可能是通过微生物-肠-脑轴减少神经炎症和氧化应激反应^［30］。

2.2.3 石菖蒲-人参药对

人参为五加科植物人参的干燥根和根茎，具有大补元气、安神益智的功能。与石菖蒲协同使用，补气开窍，也常见于AD的临床治疗。网络药理学研究提示^［31］，石菖蒲-人参药对可能作用于B淋巴细胞瘤2、β位点APP裂解酶、蛋白激酶B、信号转导与转录激活因子3、信号转导与转录激活因子1、极低密度脂蛋白受体等关键靶点，通过PI3K/Akt通路、MAPK通路、钙信号通路等防治AD，其中调控PI3K/Akt/mTOR通路减少Aβ的表达已被实验证实^［32］。实验研究表明，石菖蒲挥发油联合人参总皂苷可显著增加AD模型小鼠海马ChAT水平，减少GFAP表达，减轻神经元损伤^［33］。

2.2.4 石菖蒲-川芎药对

川芎为伞形科植物川芎的干燥根茎，具有活血行气的功能。与石菖蒲协同，活血行气开窍，也常见于AD的临床治疗。网络药理学研究结合分子对接技术提示，石菖蒲-川芎药对可能作用于热休克蛋白90α家族A类成员1、肾上腺素能受体α2C、γ-氨基丁酸A受体α1、毒蕈碱型胆碱受体M3等关键靶点，通过神经活性配体受体相互作用、流体剪切应力和动脉粥样硬化、钙信号通路等防治AD^［34］。实验研究证实，石菖蒲-川芎药对可通过激活AD模型小鼠脑内Nrf2/HO-1信号通路，降低脑组织中ROS水平及血清中MDA水平，提高血清中SOD和GSH-Px水平，发挥抗氧化作用，改善学习记忆能力，减少海马组织的Aβ沉积^［35］。

上述四组药对在防治AD中呈现出“共有机制奠基，个性通路互补”的特点。所有药对均能改善AD模型的学习记忆并减少Aβ沉积，其中石菖蒲-远志、石菖蒲-人参均涉及胆碱能系统和神经炎症调控；石菖蒲-五味子与石菖蒲-川芎则均通过抗氧化通路发挥作用（前者通过肠道菌群-代谢间接实现，后者直接激活Nrf2/HO-1）。在独有机制上，石菖蒲-远志对Tau蛋白及其Ser396位点磷酸化的直接抑制作用最为突出，这在其他药对中未见报道，且其水提物作用优于挥发油，提示煎煮过程中可能存在非挥发性成分的协同增效。当前尚缺乏各药对在相同模型下的比较，其效力差异尚难量化评价。以上石菖蒲药对抗AD的作用机制见图2。

2.3 石菖蒲复方防治AD的研究

2.3.1 开心散

开心散出自唐代《备急千金要方》，由人参、茯苓、石菖蒲、远志组成，原文记载主治“好忘”。网络药理学结合代谢组学研究显示，开心散可能作用于维生素D受体、17β-羟基类固醇脱氢酶10、细胞色素P450 3A4酶、端粒酶逆转录酶、Toll样受体2、缺氧诱导因子-1α等关键靶点，通过亚油酸代谢、胆碱能突触以及癌症中的胆碱代谢等通路防治AD^［36］。刘江华等^［37］的研究证实，开心散可抑制AD模型小鼠海马组织NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路，减轻神经炎症及Aβ的沉积。刘兴源等^［38］的研究表明，开心散可调节胆碱能系统并通过AMPK/mTOR信号通路调控自噬，改善AD模型小鼠的学习记忆能力。

2.3.2 不忘散

不忘散亦出自唐代《备急千金要方》，由人参、茯苓、茯神、石菖蒲、远志组成，较开心散增加茯神强化安神功用。网络药理学结合分子对接研究显示^［39］，不忘散可能作用于蛋白激酶B1、肿瘤蛋白p53、原癌基因c-Jun、肿瘤坏死因子、胱天蛋白酶3等关键靶点，通过动脉粥样硬化信号通路、IL-17信号通路、MAPK信号通路等防治AD。实验证实^［40］，不忘散可激活PI3K/AKT/GSK3β信号通路，抑制APP表达，改善AD模型小鼠的学习记忆能力。

2.3.3 读书丸

读书丸出自明代《赤水玄珠》，由石菖蒲、菟丝子、远志、地骨皮、生地、五味子、川芎组成，原文记载主治“健忘”。李瑶^［41］等应用网络药理学、高效液相色谱结合高分辨质谱技术显示，读书丸可能作用于信号转导与转录激活因子3、非受体酪氨酸激酶、热休克蛋白90α家族A类成员1、磷脂酰肌醇-3-激酶调节亚基1、磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α等关键靶点，通过癌症的途径、PI3K/Akt信号通路、JAK2/STAT3信号通路等防治AD，并通过实验证实，读书丸可调控PI3K/Akt信号通路，减少AD细胞模型的线粒体氧化应激损伤和细胞凋亡^［42］。

2.3.4 洗心汤

洗心汤出自清代《辨证录》，由人参、陈皮、酸枣仁、半夏、茯神、神曲、石菖蒲、附子、甘草组成，原文记载主治“呆病”。网络药理学结合分子对接研究显示^［43］，洗心汤可能作用于蛋白激酶B1、B淋巴细胞瘤2、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等关键靶点，通过癌症的发病途径、代谢途径、脂质和动脉粥样硬化、PI3K/Akt信号通路等防治AD。田园等^［44］的研究证实，洗心汤既可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，减轻肠道炎症损伤，调节脑肠轴，改善AD模型大鼠的学习记忆能力；又可通过抑制ERK/MAPK通路，降低AD模型小鼠海马内Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化及胰岛素抵抗^［45］。

2.3.5 生慧汤

生慧汤亦出自清代《辨证录》，由熟地黄、人参、山茱萸、酸枣仁、柏子仁、茯神、石菖蒲、远志、白芥子组成，原文记载主治“健忘”。网络药理学结合分子对接研究显示，生慧汤可能作用于胱天蛋白酶3、信号转导与转录激活因子1、过氧化物酶体增生激活受体γ、核因子红细胞系2、细胞间黏附分子-1、血红素加氧酶1、血管细胞黏附分子1、胱天蛋白酶1等关键靶点，通过血脂与动脉粥样硬化、AGE-RAGE信号通路、TNF信号通路及致癌相关信号通路等影响氧化应激机制防治AD，且已经实验证实，可通过调控Nrf2/HO-1通路抑制氧化应激反应^［46］。龙清华等^［47］的研究表明，生慧汤可调节AD模型小鼠的Ach等神经递质，改善学习记忆能力和昼夜节律，减少脑内Aβ沉积。

2.3.6 地黄饮子

地黄饮子出自金代《黄帝素问宣明论方》，由熟地黄、山茱萸、石斛、麦冬、五味子、石菖蒲、远志、茯苓、肉苁蓉、肉桂、附子、巴戟天、薄荷、生姜、大枣组成，广泛应用于AD的治疗。网络药理学结合分子对接研究显示^［48］，地黄饮子可能作用于蛋白激酶B1、丝裂原活化蛋白激酶14、c-Jun氨基末端激酶、胱天蛋白酶8、连环素β1等关键靶点，通过雌激素信号通路、IL-17信号通路等，发挥抗氧化应激、抗炎症反应等多种作用防治AD。宋志勇等^［49］研究证实，地黄饮子可增加AD模型小鼠脑组织SOD、GSH-Px水平，减少MDA水平，降低氧化应激水平，改善学习记忆能力。成金枝等^［50］研究证实，地黄饮子可激活AMPK/NF-κB信号通路，抑制AD模型大鼠神经炎症，降低Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化水平。此外，还有研究发现，地黄饮子亦可改善AD模型小鼠脑组织自噬障碍^［51］、维持AD模型小鼠海马突触可塑性^［52］。

六首经典复方虽组方各异，但抗AD机制呈现“核心通路高度重叠，个性靶点各有侧重”的格局。在共有层面，多数复方涉及促生存的PI3K/Akt信号通路（不忘散、读书丸、洗心汤明确，开心散通过AMPK/mTOR间接关联，地黄饮子亦通过该通路调控自噬），且不同程度干预神经炎症和氧化应激，提示抗炎、抗氧化、促生存是石菖蒲复方发挥作用的共性基础。在独有层面，开心散突出自噬调控和胆碱能代谢；不忘散聚焦APP表达抑制；读书丸强调减少线粒体氧化应激损伤；洗心汤独具脑肠轴调节和胰岛素抵抗改善；生慧汤则兼顾昼夜节律调节；地黄饮子作用最为广泛，同时覆盖氧化应激、神经炎症、自噬障碍和突触可塑性，与其药味最多的复杂组方相契合。值得注意的是，网络药理学预测靶点繁多，但实验验证多集中于少数经典通路，二者对接尚不系统。以上石菖蒲复方抗AD的作用机制见图3。

3 小结与展望

中医学认为，痰邪是AD重要的致病因素。时晶等^［53］的研究表明基于认知分级的证候演变研究证实，痰证比例随AD病情进展显著升高，提示痰邪蓄积与疾病严重程度呈正相关。现代研究亦表明^［54］，痰邪的形成、蓄积与脑内Aβ的生成和沉积过程存在较强的相关性。石菖蒲作为经典的化痰开窍中药，可有效针对AD痰邪壅滞清窍的病机。药对是中医临床遣药组方中较为固定的两味药物的配伍形式，两药相合，或可协同增效，或可制约毒性。如石菖蒲、远志合用具有1+1>2的优势，还能够减轻胃肠刺激^［55］。石菖蒲在复方中虽不是君药，但作为佐使药同样发挥着重要的作用。凭借其“开窍”的功能，引药上行入脑，可促进其他药物在脑部发挥作用，其药理学基础可归因于石菖蒲的脂溶性优势易穿透血脑屏障^［56］。

本文系统梳理了石菖蒲活性成分（水提物、挥发油、β-细辛醚、α-细辛醚）、代表药对（石菖蒲-远志、石菖蒲-五味子、石菖蒲-人参、石菖蒲-川芎）及经典复方（开心散、不忘散、读书丸、洗心汤、生慧汤、地黄饮子）防治AD的最新实验研究。综合现有证据，石菖蒲及其复方主要通过以下多维度机制发挥抗AD作用：①减少Aβ沉积与Tau蛋白过度磷酸化，干预核心病理标志物；②调节胆碱能系统，提升ACh水平；③保护突触可塑性，恢复突触数目，上调突触前后蛋白表达；④抑制神经炎症（如NF-κB、NLRP3炎症小体、TLR4等通路），促进小胶质细胞M2型极化，抑制星形胶质细胞GFAP的表达；⑤抗氧化应激（如激活Nrf2/HO-1等通路），降低ROS和MDA；⑥恢复自噬及泛素-蛋白酶体降解功能，促进蛋白清除。上述机制相互交织，共同体现了石菖蒲“多成分-多靶点-多通路”的作用特点，也为中医“化痰开窍”理论提供了现代生物学注解。

然而，当前研究存在一定局限：其一，活性成分研究多集中于β-细辛醚、α-细辛醚，对其他成分及水提物中非挥发性成分的关注不足；其二，石菖蒲-远志药对研究虽揭示水提物优于挥发油的差异，但尚未深入探究其物质基础与协同原理；其三，网络药理学预测靶点繁多，但与实验验证的对接尚不系统，可重复性待考；其四，现有证据多来自动物和细胞模型，缺乏高质量的临床随机对照试验。

未来研究应着力于：①运用多组学与系统药理学方法，全面解析石菖蒲复杂成分的作用网络，明确关键效应物质；②开展药代动力学-药效动力学联合研究，阐明水提物优势的深层机制；③设计严谨的临床观察性研究及随机对照试验，并探索中医证型与疗效的关联性，以期为AD的精准防治提供更坚实的依据。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82274395)

博士后研究项目(385707)