半夏及其复方治疗胃癌的研究进展

摘要

<正>胃癌是起源于胃黏膜上皮的常见消化道恶性肿瘤，其发生与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染、不良饮食习惯及遗传因素等密切相关。据全球疾病负担数据，2023年全球新增胃癌病例约127.74万，死亡人数高达93.59万，我国新发与死亡病例均占全球40%以上^[1]。目前，胃癌的治疗以手术、放化疗、靶向及免疫治疗为主。多数患者确诊时已属晚期，此时化疗为主要手段，但常伴随生物利用度低、严重毒副作用及耐药性等问题。

关键词

半夏 / 胃癌 / 信号通路 / 肿瘤微环境 / 研究进展 / 半夏复方

胃癌是起源于胃黏膜上皮的常见消化道恶性肿瘤，其发生与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， Hp）感染、不良饮食习惯及遗传因素等密切相关。据全球疾病负担数据，2023年全球新增胃癌病例约127.74万，死亡人数高达93.59万，我国新发与死亡病例均占全球40%以上^［1］。目前，胃癌的治疗以手术、放化疗、靶向及免疫治疗为主。多数患者确诊时已属晚期，此时化疗为主要手段，但常伴随生物利用度低、严重毒副作用及耐药性等问题。

在传统中医文献中，胃癌常被归属于“胃反”“噎膈”“积聚”等范畴。其病机多以脾胃虚弱为本，气滞、痰凝、血瘀、毒结为标^［2］，多种致病因素导致中焦气机失调，水液代谢障碍，聚湿成痰，痰气交阻，久则血行不畅成瘀，痰瘀互结，蓄积成毒，终致癥瘕积聚于胃，发为胃癌。

半夏是天南星科植物半夏的干燥块茎。现代研究表明，半夏中含有生物碱、有机酸、挥发油等多种活性成分^［3］，具有镇咳祛痰、抗肿瘤、抗菌、增强免疫、促进胃功能、促细胞分裂等作用^［4］。从中药药性理论出发，半夏性味辛温，善入脾胃经，功擅燥湿化痰、消痞散结，正切中胃癌“痰”“痞”“结”之核心病理因素，其通过祛除痰湿瘀血等病理产物，恢复中焦气机升降，从而发挥扶正祛邪、防治癌变的作用。然而，生半夏具有强烈的黏膜刺激性，能“戟人喉”，“令人吐”，为保障临床用药安全，多使用其炮制品，如长于燥湿化痰的法半夏、化痰力更强的清半夏及善降逆止呕的姜半夏^［5］。

基于此，本文旨在系统综述半夏及其活性成分、半夏药对与半夏复方在胃癌防治中的现代研究进展，深入阐明其多成分、多靶点、多通路的作用机制，以期为后续深入研究与临床应用提供理论依据与参考。

1 半夏提取物的抗胃癌作用

多项研究证实，不同半夏提取物对胃癌细胞具有明确的抑制作用，其通过调节肿瘤微环境、能量代谢及体内酸碱度等多种途径调控胃癌细胞的增殖、迁移及侵袭等多个过程。毛竹君等^［6］研究指出，生半夏水提物可能通过抑制以HIF-1α为代表的缺氧应答因子来抑制胃癌细胞的侵袭力；张慈安等^［7］研究表明，姜半夏乙醇提取物可能通过破坏细胞内外pH稳态促进胃癌细胞凋亡，进而抑制其增殖；Feng等^［8］研究证实，半夏乙醇提取物可通过调节肿瘤细胞磷脂代谢、嘌呤代谢和色氨酸代谢等代谢途径，进而显著抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。以上的半夏提取物体外抗胃癌活性的具体研究内容见表1。

2 半夏主要活性成分的抗胃癌作用

半夏主要活性成分的抗胃癌作用是其发挥药效的重要基础。半夏中含有生物碱、有机酸、挥发油、甾醇、黄酮类及半夏蛋白等多种活性成分^［3］，通过对其中特定活性成分的深入研究，进一步揭示了其抗胃癌作用的关键靶点和分子机制，呈现出多通路、多效应的特点。关于半夏活性成分抗胃癌的研究概况见表2。

半夏提取物中主要甾醇类有效成分为豆甾醇和β-谷甾醇，Zhao等^［9］研究观察到豆甾醇可通过抑制Akt/mTOR通路，诱导胃癌细胞发生凋亡和保护性自噬，并在体内实验中表现出显著抑制肿瘤活性的作用。Shin等^［10］研究证实，β-谷甾醇可通过调节AMPK/PTEN/HSP90信号通路诱导胃癌细胞凋亡，该有效成分在体内实验中亦发挥疗效。

半夏提取物中主要黄酮类有效成分为黄芩素和黄芩苷，其抗胃癌机制网络尤为复杂和广泛。Chen等^［11］研究表明，黄芩素可通过抑制TGF-β/Smad4信号通路，抑制胃癌细胞的迁移和侵袭；Yan等^［12］进一步揭示了黄芩素可以通过抑制p38 MAPK信号通路激活，进而抑制胃癌细胞的侵袭和转移；段雲霄等^［13］则指出，黄芩素可通过下调胃癌细胞G₀/G₁期检查点蛋白表达，诱导细胞周期阻滞，进而抑制胃癌细胞的增殖能力；乔丹等^［14］的研究表明，黄芩素可以通过抑制PI3K/AKT信号通路诱导胃癌细胞自噬，进而抑制其增殖；Li等^［15］研究显示，黄芩素可通过调节Akt/mTOR和Nrf2/Keap1信号通路诱导胃癌细胞凋亡和自噬，抑制其顺铂耐药性；Wang等^［16］的研究证实了黄芩苷可介导胃癌细胞线粒体凋亡通路，抑制其增殖能力。

3 半夏药对在胃癌治疗中的应用

中药药对是两种中药配伍使用的一种复方形式，药对通过药物间的七情和合，达到增效、减毒或产生新功能的目的。王恩宇等^［17］研究表明，黄连-半夏（“-”表示药对组合，下同）水提物能有效抑制胃癌细胞的增殖、侵袭与迁移，其机制可能与抑制TGF-β1诱导的Wnt/β-catenin信号通路激活有关；在另一经典配伍中，Yang等^［18］通过网络药理学分析预测，半夏-生姜可能通过调节RAS/MAPK/MMP信号通路，介导PTGS2、MMP9、PPARG等核心靶蛋白表达，从而发挥抗胃癌作用；此外，Feng等^［19］研究指出，含半夏的药对可能通过抑制AKT/STAT3/ERK信号通路，调节肿瘤免疫微环境，尽管该研究并未明确指出半夏具体药对，但研究仍为半夏与现代免疫治疗相结合提供了新思路。半夏药对抗胃癌的部分研究概况见表3。

4 半夏君药复方治疗胃癌

以半夏为君药的复方集中体现了中医辨证论治、复方配伍的精华，在胃癌及其癌前病变的防治中显示出多成分、多靶点、整合调节的优势。关于半夏复方抗胃癌的部分实验研究具体内容见表4。

半夏泻心汤出自《伤寒杂病论》，作为寒热平调、辛开苦降的代表方，其在胃癌防治中的研究最为系统与深入。在防治癌前病变方面，李慧臻等^［20］研究证实，该方可通过抑制NF-κB/STAT3信号通路下调外周循环血液中促炎因子表达，改善胃癌前病变的炎症微环境；符娇文等^［21］研究揭示，该方介导EGFR及Bcl-2蛋白表达，诱导具有胃癌病变潜力的细胞发生凋亡，从而发挥逆转胃癌前病变的作用。在抗肿瘤方面，Li等^［22］通过研究观察到半夏泻心汤含药血清可调控PI3K/Akt/mTOR信号通路，诱导胃癌细胞发生凋亡与自噬，从而抑制其增殖；Sun等^［23］研究显示，该方通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移，并促进氧化应激诱导的细胞凋亡；Feng等^［24］通过体内实验证实，该方能通过IL-6/JAK/STAT3通路下调免疫检查点蛋白PD-L1和MGMT的表达，增强胃癌细胞对顺铂的化疗敏感性。

小半夏汤是止呕名方，其研究多集中于缓解化疗副作用。Liang等^［25］研究表明，小半夏汤可通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号轴，抑制顺铂引发的胃肠道铁死亡，从而有效缓解化疗所致恶心呕吐；Zhao等^［26］研究则提示该方能激活AMPK/Nrf2信号通路，减轻顺铂诱导的PINK1/Parkin介导的胃肠道线粒体自噬缺陷。甘草泻心汤是在半夏泻心汤基础上加重甘草用量而成的经典方剂，具有调和脾胃、解毒散结之功，其在胃癌相关病理过程中亦显示出调节作用。在Pan等^［27］的研究中，甘草泻心汤可通过TEAD4/ACSL4途径减少铁死亡，并改善肠道屏障功能、减轻炎症。

此外，其他组成中含有半夏而不以其为君药的复方也显示出不同的抗胃癌作用，虽作用机制尚未明确，但对于未来更深入地研究半夏仍具有不可忽视的意义，例如：滋阴化痰方由百合、半夏、白花蛇舌草组成，其通过上调RUNX3表达，抑制上皮-间充值转化和细胞外基质降解，从而抑制胃癌细胞的迁移和侵袭^［28］；胃康颗粒可诱导胃癌细胞发生自噬性死亡，其作用可能与抑制MAPK信号通路有关^{［29，30］}。

5 小结与展望

胃癌是全球范围内高发且死亡率高的恶性肿瘤，其临床治疗面临药物生物利用度低、严重毒副作用及耐药性等诸多问题。中医药在肿瘤治疗中拥有多成分、多靶点的整体调节优势。半夏及其配伍药对、复方等在抗胃癌方面也应用普遍，多项研究从体外实验、体内实验及部分临床实验论证了半夏、半夏有效成分及其复方对胃癌防治的有效性。这些研究揭示了半夏的抗胃癌作用并非源于其单一成分或靶点，而是介导其活性成分发挥多化合物、多靶点、多通路的作用，共同调控复杂的细胞生命活动网络，同时半夏药对及复方的应用显著增强了半夏的疗效，并缓解了半夏毒性。

然而，现有研究仍存在不足之处，半夏对胃癌的作用机制主要涉及细胞周期、诱导细胞凋亡与自噬、抑制细胞增殖等多通路，通过介导免疫重编程、炎症重编程、代谢重编程等途径重塑肿瘤微环境。尽管这些研究一定程度阐释了半夏治疗胃癌的上述生物学机制，但是这些研究大多停留在介导经典通路促进胃癌细胞程序性死亡的机制研究，尚缺少对目前胃癌临床治疗中常出现的免疫耐药及靶向治疗副作用缓解机制的探索。此外，尽管半夏泻心汤等少数以半夏为君药的经典名方研究已较为系统，但半夏不同炮制品之间的特异性活性成分谱与临床适应证差异认知仍显模糊，中医古籍中记载的如半夏-厚朴、半夏-夏枯草、半夏-陈皮等经典药对在胃癌中的现代药理学及机制研究尚缺乏深入挖掘，这提示了未来可以通过系统研究半夏不同炮制品之间及半夏不同药对之间药理与临床关联的研究。最后，现有研究大量依赖于体内和体外模型，这些研究虽能揭示其机制，但无法完全模拟人体内复杂的生理病理环境及方证对应的中医治疗精髓，且许多研究并未建立给药剂量、方式与临床之间的等效性关系。因此，未来亟需开展基于临床真实世界数据的反向转化研究，并在此基础上推动设计严谨、多中心、大样本的随机对照临床试验，以提供更高等级的证据。在此背景下，进一步探索半夏及其复方在增效减毒、逆转耐药、改善预后等方面的价值显得至关重要。

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基金资助

癌症、 心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项(2024ZD0521300)

国家自然科学基金项目(82374539)

江苏省中医药科技发展计划重点项目(ZD202214)

江苏省中医药领军人才培养对象项目(SLJ0327)

南京中医药大学胃癌临床专病研究院项目(LCZBYJYZZ2024-001)