盆腔器官脱垂分子发病机制的研究进展

Graphical abstract

关键词

盆腔器官脱垂 / 细胞外基质 / 成纤维细胞 / 力学信号转导 / 雌激素 / 表观遗传

盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse， POP）是一种严重影响中老年女性生活质量的常见妇科疾病，根据国际泌尿妇科协会及国际尿失禁协会的共识，POP被定义为子宫和/或阴道各腔室（阴道前壁、后壁及顶端）及其邻近器官（如膀胱、直肠等）中的一处或多处向下移位^［1］。全球流行病学数据显示，POP的患病率居高不下，一项Meta分析表明其总体患病率高达28.8%^［2］。在我国，流行病学调查显示症状性POP的总体患病率为9.6%^［3］，且随年龄增长显著上升，在50~59岁年龄段攀至峰顶（13.4%）^［4］。既往研究表明，妊娠与分娩是POP的主要危险因素，老龄化、肥胖等亦在其中发挥着重要作用。当前，随着我国人口老龄化的加速和生育政策的调整，中国已进入了“多孩时代”，女性多胎妊娠和多产的可能性增加，这可能进一步增加POP的疾病负担。因此，探究POP的深层次发病机制具有重要的临床及社会意义。

在宏观层面上，肛提肌（由耻骨直肠肌、髂尾骨肌和耻骨尾骨肌组成）和由结缔组织、筋膜融合形成的子宫骶韧带及主韧带构成了女性盆腔器官的主要支撑结构。这些支撑结构的完整性与力学性能的丧失，是导致器官下移的解剖学基础^［5］。近年来，为进一步探究机械性损伤和慢性应力如何转化为深层次的病理改变，研究前沿已转向盆底组织功能减弱的深层分子机制。目前普遍认为，盆底结缔组织主要由细胞外基质（extracellular matrix， ECM）构成，其中胶原蛋白的组成和纤维排列显著影响着盆底结缔组织的功能^［6］。尽管相关研究日益增多，但ECM异常代谢的相关机制仍缺乏系统性的整合与阐释。

本综述旨在梳理并整合当前关于POP分子机制的最新研究进展，构建从分子层面到组织结构的连贯图景，以期为未来开发早期风险预警的生物标志物和针对关键分子环节的干预新策略提供理论依据。

1 盆腔器官脱垂的始动因素

POP的始动因素涉及力学、激素与遗传三个层面，且三者并非独立作用。力学信号转导异常直接响应盆底的异常机械负荷，雌激素缺乏则进一步削弱组织对力学损伤的耐受，遗传易感性决定了个体对这些因素的综合敏感性。三者相互交织，共同启动下游病理改变。

1.1 力学信号转导的失调

盆底支持组织作为承重结构，长期承受由腹压、重力及器官运动产生的复杂机械应力，其无法抵抗过度机械损伤是POP形成的潜在机制。因此，阐明成纤维细胞如何进行力学-生化耦合，是理解POP发病机制的核心科学问题。目前研究已从不同视角识别出多条参与POP力学信号转导的关键分子通路，包括整合素-β1/转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1， TGF-β1）信号轴、腓骨蛋白-5（Fibulin-5，FBLN5）介导的力学保护机制、p38/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信号通路以及甲基转移酶3（methyltransfe⁃rase-like 3，METTL3）介导的力学感知与甲基化修饰。以下将对上述通路在POP发病中的作用机制进行逐一阐述。

1.1.1 整合素-β1/TGF-β1级联与ECM代谢

整合素是细胞膜表面受体，主要介导细胞之间、细胞与ECM之间的粘附，同时也是重要的机械信号受体。作为将细胞外力学信号转化为细胞内生化反应的首要感知分子，整合素位于TGF-β1信号的上游，共同构成“力学感知－效应输出”的完整级联。Kong等^［7］研究发现，整合素-β1/TGF-β1信号通路在POP发病中发挥核心作用。该研究利用成纤维细胞的机械刺激和机械损伤模型进行机制探索，结果显示成纤维细胞骨架经历机械拉伸后，整合素-β1表达水平增加，TGF-β1表达水平降低。同时，应用整合素-β1抑制剂并使细胞受到相同的机械力刺激后，与在没有抑制剂的情况下接受15%应力处理的细胞进行比较，发现整合素-β1表达水平下降，TGF-β1未见显著变化。这些发现揭示了从“力学感知”到“信号传导”的分子连接：机械应力首先被整合素-β1感知，进而调控TGF-β1的表达，最终影响ECM代谢，推动POP发展。

1.1.2 FBLN5介导的抗机械应力损伤机制

FBLN5是细胞外基质中帮助弹性纤维组装的关键蛋白质，在多个器官和组织中表达。既往研究表明，FBLN5在POP组织中呈现出低表达^［8］。此外，移植沉默miR-138骨髓间充质干细胞可通过促进FBLN5介导的白细胞介素-1β/弹性蛋白途径来缓解POP，这表明FBLN5在POP中可能具有特异性保护作用^［9］。Zhang等^［10］研究发现，FBLN5在POP患者子宫骶韧带中的表达水平显著降低，而过表达FBLN5可有效拮抗机械牵拉引起的细胞损伤，其具体作用机制可通过FOSL1/miR-222/MEIS1/COL3A1信号轴实现。FBLN5可下调FOSL1表达，使miR-222的转录被抑制，从而解除miR-222对MEIS1的靶向抑制作用，最终促进MEIS1介导的COL3A1转录。这一发现揭示了FBLN5作为“力学保护因子”的分子基础，即在正常生理状态下，FBLN5通过维持该信号轴的稳态，保障COL3A1的充足表达，为盆底组织提供必要的弹性储备。当FBLN5表达下调时，成纤维细胞对机械应力的耐受能力下降，更易发生损伤，最终诱导形成POP。

1.1.3 p38/MAPK信号通路介导的应力响应

MAPK家族是细胞内响应力学刺激的重要信号级联，其中p38/MAPK信号通路可参与细胞中的机械转导，促进肿瘤、心血管系统及其他生理和病理条件下的ECM和细胞骨架重塑^［11］。Zhu等^［12］研究发现，机械应力可通过激活p38/MAPK通路诱导子宫骶韧带成纤维细胞发生形态与功能改变，出现细胞变长、细胞骨架增厚并重组，同时ECM重塑相关基因表达亦发生改变，呈现“POP样转化”表型。这一发现提示，p38/MAPK通路的异常激活是机械应力诱导盆底成纤维细胞发生病理性转化的关键分子事件之一，为理解POP的力学－生化耦合机制提供了新的视角。

1.1.4 METTL3介导的力学感知与甲基化修饰

近年来的研究揭示，细胞外基质刚度本身即可作为力学信号，通过影响表观遗传修饰来调控成纤维细胞功能。METTL3在基质刚度诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的过程中发挥着关键作用。METTL3是第一个作为N6-甲基腺嘌呤“写入者”被发现的甲基转移酶，多项研究证实其在加重组织纤维化方面发挥重要作用，包括心脏纤维化、肾纤维化和肝纤维化^［13-15］。Wang等^［16］利用不同硬度的PA凝胶模拟具有不同机械性能的细胞环境，结果显示POP患者阴道壁组织中METTL3的表达显著升高，且在高刚度基质上培养的POP阴道成纤维细胞呈现增殖能力增强、α-SMA表达升高、Ⅰ型胶原蛋白（type Ⅰcollagen， COL1）和Ⅲ型胶原蛋白（type Ⅲ collagen， COL3）比值降低及组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases， TIMP）1/2表达显著下降的异常表型。相反，沉默METTL3表达可显著改善高刚度基质诱导的上述异常。这一发现揭示了一个全新的力学信号转导机制，为POP的治疗提供了新的靶点。

1.2 雌激素及其受体的调控作用

雌激素信号失调作为POP发病机制的中心节点，可通过多层面的分子事件驱动盆底组织支撑力的进行性减弱。

在基因组层面，流行病学数据一致显示，绝经后女性POP发生率显著上升，这与循环雌激素水平的急剧下降高度相关^［17］。雌激素既可通过雌激素受体（estrogen receptor， ER）α和β介导的经典基因组通路调控基因转录，又可由膜相关雌激素受体G蛋白偶联受体30介导发挥非基因组效应快速激活细胞内信号传导。对于POP患者，其主要病理特征之一便是ER亚型表达失调。临床组织分析显示，POP患者的盆腔结缔组织中ERα/ERβ比率显著升高，这种失衡直接影响ECM代谢相关基因的转录调控^{［18，19］}。ERα和ERβ激活减少，加以不利的ERα/ERβ比率，直接削弱其对下游靶基因的转录调控能力。研究发现，雌激素信号的减弱使胶原蛋白和弹性蛋白基因转录受到抑制，同时无法有效遏制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMP）基因的过度表达，导致ECM合成与降解的平衡被打破^［20-22］。这种合成与降解的失衡进一步通过TGF-β1/Smad通路被放大，其作为雌激素促纤维化作用的关键介质，TGF-β1/Smad信号活性随雌激素缺乏而减弱，使成纤维细胞的胶原合成能力进一步下降，ECM代谢的天平更加向降解倾斜^［23］。

在非基因组层面，雌激素信号失调同样影响盆底组织的力学性能与炎性微环境。研究证实，POP患者阴道组织中参与弹性纤维组装的赖氨酰氧化酶样蛋白（lysyl oxidase-like， LOXL）1和3表达显著降低，而雌激素的缺乏会加剧这一缺陷，导致弹性蛋白交联不充分、纤维网络组装不良，最终形成脆弱且易于断裂的弹性纤维结构^{［24，25］}。此外，膜受体G蛋白偶联雌激素受体的表达在POP中也发生了改变，在子宫肌层等组织中表现出显著的上调，这可能通过非基因组途径加剧异常的ECM重塑^{［26，27］}。与此同时，雌激素缺乏还会触发局部的炎症反应，致使促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）释放增加，在盆底组织中形成慢性低度炎症微环境。这种持续存在的炎性状态不仅可直接促进ECM的降解，还可通过募集免疫细胞、激活基质降解酶等机制，进一步加速组织的退行性改变^{［28，29］}。

1.3 遗传易感性与表观遗传调控

遗传因素在POP的病因学中占据重要地位，一项基于人群的大型双生子研究表明，遗传因素可解释约43%的发病风险^［30］。候选基因研究已鉴定出多个与结缔组织代谢相关的易感基因，其中，编码胶原蛋白的COL1A1、COL3A1基因多态性与POP风险的相关性最为广泛研究。Ward等^［31］发现，COL3A1 rs1800255基因型AA与POP之间存在强烈关联，当其存在时，POP的发病率增加4.79%。此外，弹性纤维组装相关基因的重要性在动物模型中得到了有力验证，LOXL1和FBLN5基因敲除小鼠均可表现出POP表型，结合前述POP患者盆底组织中LOXL1和FBLN5表达下调的发现^{［10，32，33］}，提示弹性纤维代谢异常可能是独立于胶原代谢的另一关键致病通路^［34］。

近年来，大规模全基因组关联研究（genome-wide association study， GWAS）为解析POP的遗传架构提供了重要线索。Matsunami等^［35］首次对日本人群进行POP-GWAS分析，鉴定出WT1基因位点与日本人群POP显著相关，其效应量显著高于欧洲人群，提示可能存在种族特异性效应。进一步的跨种族荟萃分析新鉴定出FGFR2基因位点为POP易感位点，孟德尔随机化分析提示FGFR2表达与POP风险存在因果关联。该研究还证实，欧洲人群已鉴定的24个POP相关信号中，21个在日本人群中呈现相同效应方向，表明多数POP易感位点在欧亚人群间具有共享性。

全外显子组测序（whole exome sequencing， WES）技术的应用则为解析罕见变异和新生突变提供了新视角。Sadakierska-Chudy等^［36］对10例有家族史的早发型POP患者进行WES分析，鉴定出CLCN1、PIEZO1、RYR1等离子通道基因及FKBP14等胶原折叠相关基因的罕见变异。而对25例无家族史的年轻POP患者的三人组WES分析则发现，患者群体中虽不存在共同变异，但存在多个患者特异的潜在致病性变异，包括参与细胞-ECM相互作用的CSPG4、编码整合素α7的ITGA7及线粒体功能相关基因MT-CO3^［37］。这两项研究共同提示，早发型POP的遗传基础可能存在异质性：有家族史的患者可能携带高外显率的罕见变异，而无家族史的患者则可能由新生突变或多个微效变异的累积所致。

除遗传变异外，表观遗传机制亦在POP发病中发挥着不可或缺的作用。在DNA甲基化层面，Klutke等^［38］首次发现了启动子区域的甲基化可能会抑制POP中LOX基因的表达，但目前相关研究仍较为有限，且多集中于绝经后女性，有待扩充样本量进行更全面的研究。在microRNA层面，多种miRNAs已被证实参与POP的发病进程：miRNA-221/222及miRNA-92表达升高，且分别与ERα和ERβ蛋白水平呈负相关^{［39，40］}，提示其可能通过调控雌激素信号影响盆底组织稳态；miRNA-30d和miRNA-181a在POP患者骶韧带中过度表达^［41］，且在产后早期POP患者中同样升高，提示其可能作为早期干预靶点^［42］；miRNA-19-3p则通过靶向IGF-1抑制Akt/mTOR/p70S6K通路，促进成纤维细胞过度自噬与凋亡，最终导致COLI分泌减少^［43］。这些发现共同提示，miRNA表达谱的异常可通过多条途径参与盆底结缔组织的薄弱化进程。

2 盆底成纤维细胞的功能紊乱

Li等^［44］的研究显示，成纤维细胞是阴道壁组织中含量最多的细胞，约占总数的55.49%，其可调控ECM的代谢，是维持盆底支持结构完整性的核心“效应细胞”。当盆底支持组织发生病理改变时，成纤维细胞的功能紊乱，表现为细胞收缩能力受损^［45］、细胞附着减少^［46］、机械反应延迟^［47］、细胞凋亡增加^［48］以及ECM蛋白产生改变^［46］，使得结缔组织的质量与数量均发生改变，构成了POP发病机制的关键环节^［49］。

2.1 成纤维细胞分化异常与ECM重塑

阴道壁结缔组织的纤维化在POP的发病机制中占主导地位^［50］。在正常组织修复过程中，成纤维细胞会被激活，分化为肌成纤维细胞。该细胞具有高收缩力，并可促进基质蛋白的合成以及肉芽组织成熟，从而促进伤口在下一阶段中更快闭合^［51］。进入重塑阶段后，ECM合成减少，COL3被COL1取代，组织中的弹性蛋白增加，肌成纤维细胞推动伤口收缩，在共同作用下最终形成瘢痕组织。POP患者的结缔组织中ECM发生异常改变，较为坚硬，其特征类似于瘢痕组织或肉芽组织。Ruiz-Zapata等^［52］通过一系列已知刚度的基质及阴道ECM，结合来自POP和健康组织的阴道成纤维细胞，探究了基质刚度和组成如何调控阴道成纤维细胞的分化，其研究结果显示，在POP-ECMs上播种的细胞中，成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化表现更为明显。这表明在POP状态下，阴道成纤维细胞会将其识别为需要重塑的肉芽组织，从而分化为肌成纤维细胞，进一步加重ECM的异常代谢，促进POP的维持。不仅如此，Meyer等^［53］的研究结果显示POP患者阴道肌成纤维细胞的收缩力较正常人群减弱，提示分化后的POP成纤维细胞可能无法提供足够的收缩力，从而形成正反馈环，使得力量降低、僵硬度增加，最终导致更多组织损伤，进一步加重POP。

值得注意的是，Sima等^［54］首次发现CD106阳性的成纤维细胞亚群在POP患者子宫骶韧带中显著减少。这一亚群具有较高的集落形成能力和胶原蛋白生成能力，其减少亦可能导致盆底组织的再生修复能力下降，推动POP发生发展。

2.2 衰老与凋亡驱动的成纤维细胞耗竭

研究表明，POP本质上是一种与年龄相关的退行性疾病，其致病机制主要源于衰老过程中解剖学支持的丧失。而在盆底组织中，成纤维细胞的整体衰老是导致支持结构弱化的核心驱动力。衰老的成纤维细胞表现出独特的mRNA表达谱，涉及多种细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子^［55］。当衰老发生时，成纤维细胞的特定DNA序列和基因遭到破坏，端粒缩短，肿瘤抑制因子p53激活，进而通过NF-κB通路上调p21CIP1/WAF1信号传导。同时，衰老刺激可激活p16INK4A通路，该通路与p21CIP1/WAF1协同作用，在G1阶段阻止细胞周期进展^{［56， 57］}。同时，Wang等^［58］发现，老年POP组培养的成纤维细胞线粒体功能异常，过度表达Mfn2，进而通过Ras-Raf-ERK轴抑制其细胞周期、细胞增殖以及Ⅰ型和Ⅲ型前胶原蛋白水平。最终，衰老的成纤维细胞在盆底组织中积聚，随着时间的推移消耗组织中的增殖性和可再生干细胞，干扰盆底组织的稳态和再生能力。而活动性成纤维细胞减少后，盆底组织失去了支持盆腔器官所需的胶原蛋白，POP随之发生^［59］。

凋亡通路的激活同样在POP病理过程中发挥重要作用，已有多项研究报告了POP中成纤维细胞的凋亡增加^［60］。最近研究表明，晚期糖基化终产物可通过调控POP中的miR-4429/PTEN/PI3K/Akt通路，促进成纤维细胞凋亡，同时抑制细胞增殖功能^［61］。此外，Kim等^［62］发现POP患者的子宫骶韧带中氧化应激标志物8-OHdG和4-HNE增加，使其介导的PI3K/Akt通路被激活，促进成纤维细胞凋亡并减少Ⅰ型胶原蛋白的产生，这表明OS水平的升高亦在细胞凋亡中发挥着重要作用。这些因素均推动了成纤维细胞的过度凋亡，使ECM蛋白减少，促进了POP的发生发展。

2.3 成纤维细胞力学响应功能缺陷

盆底组织长期承受机械应力，其中成纤维细胞是负责维持ECM稳态的机械敏感细胞。在POP病理状态下，成纤维细胞对力学刺激的反应发生异常。多项研究表明，与无症状人群相比，POP患者的阴道成纤维细胞对机械力更敏感^［63］，在异常机械应力刺激下，其MMP的表达和MMP2的酶活性显著增加，TIMP2的表达下调，使得ECM的降解失去限制^{［45，47，64］}。因此，成纤维细胞分泌的胶原蛋白和粘附蛋白经历快速降解，导致ECM和随后的重塑之间的微妙平衡被破坏，从而导致盆底松弛。

同时，成纤维细胞还可通过重塑肌动蛋白细胞骨架来响应机械刺激。Ruiz-Zapata等^［47］的研究显示，所有成纤维细胞均具有机械反应性，在循环机械负荷48 h后，其肌动蛋白细胞骨架垂直于力排列，且与轻度POP成纤维细胞相比，严重POP成纤维细胞的排列出现延迟。这种细胞骨架重排的延迟，揭示了POP成纤维细胞在力学感知与信号转导层面存在内在缺陷。细胞骨架不仅是维持细胞形态的结构骨架，更是将细胞外力学信号传递至细胞核内的关键媒介。当肌动蛋白细胞骨架无法及时响应机械负荷并完成垂直于力方向的重排时，细胞内的力学信号转导通路将发生紊乱。Zeng等^［48］进一步揭示了这一过程的下游分子机制：机械牵拉可以诱导肌动蛋白细胞骨架解体，使Nr4a1这一细胞凋亡的重要调节因子表达水平增加，从而诱导宫旁韧带成纤维细胞凋亡。当使用肌动蛋白的强效抑制剂latrunculin A干预后，细胞凋亡率进一步升高，同时伴随Nr4a1和Bax表达上调、Bcl-2和caspase-3表达下调，而通过siRNA敲低Nr4a1则可部分逆转机械牵拉诱导的凋亡。这表明，完整的细胞骨架结构和及时的力学响应对于抵抗机械应力诱导的细胞凋亡至关重要。

3 细胞外基质稳态失衡

尽管始动因素和效应细胞的表现各不相同，但它们最终都指向同一个病理核心，即ECM稳态失衡，这也是盆底支撑结构功能丧失的直接原因^［65］。ECM主要由胶原蛋白、弹性蛋白和细胞黏附分子（如层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖）构成^［66］，其形成了盆底支持组织的结构支架，对盆腔器官起着最基本的支持作用。

3.1 ECM核心成分的改变

胶原蛋白是ECM的核心组分^［67］。在盆底组织中，Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白含量最高^［68］。Ⅰ型胶原坚固、致密，负责组织支撑和抗拉伸强度，Ⅲ型胶原则更具弹性和柔韧性，保证组织可拉伸及回缩。二者之间适当的比例保证了组织强度和弹性之间的平衡。大量研究证实，POP患者盆底支持组织存在明显的胶原代谢紊乱，主要表现为总胶原含量显著下降，以及COL1与COL3比例的异常，这两者均直接影响组织的生物力学性能^［69］。超微结构层面，POP患者的胶原纤维呈现结构松散、排列紊乱、甚至断裂等病理特征，组织力学支撑功能随之削弱。纳米成像技术的发展为这一观察提供了更精细的证据。Kim等^［70］用原子力显微镜对比POP患者与正常对照组的阴道壁结缔组织，发现POP组胶原纤维更粗、更硬、更不均匀，D-周期长度明显缩短。这些变化导致纤维网络松散脆弱，承托能力显著降低。

弹性蛋白是ECM的另一主要成分，为结缔组织提供延展性与回弹力，对维持盆底结构完整性至关重要。Velthoven等^［71］采用三维体外模型，对比POP患者与非POP人群的成纤维细胞，结果显示POP组弹性蛋白含量降低。这一变化直接削弱了组织的回缩力。当腹压突然增加时，盆底支持结构难以恢复原有形态。

3.2 ECM降解酶系统与抑制因子的失衡

ECM的稳态维持有赖于合成与降解之间的精密平衡。在这一调控网络中，MMPs及其内源性抑制剂TIMPs的活性平衡处于核心位置。生理状态下，MMPs与TIMPs维持动态平衡，使组织能够在更新与重塑的同时保持结构完整性。当这一平衡被打破，ECM降解超过合成，盆底支持组织便会逐渐薄弱，最终推动POP的发生发展。

MMPs的过度激活是POP组织薄弱化的直接驱动力。大量研究证实，在POP患者的盆底结缔组织中，多种MMPs的表达水平显著升高。其中，MMP1作为间质胶原酶，可特异性切割COL1、COL3的三螺旋结构，启动胶原降解的初始步骤；而MMP2和MMP9作为明胶酶，则进一步降解已变性的胶原片段及基底膜中的COLⅣ、层粘连蛋白等成分。在POP患者中，这一级联反应被异常放大，MMP1、MMP2、MMP9的表达水平显著高于非POP对照人群，且其酶活性亦相应升高，直接导致ECM成分的持续性流失^［72］。

相比之下，TIMPs在POP中的表达变化尚未形成一致结论。部分研究显示POP组织中TIMP1和TIMP2表达下调，使MMPs活性失去有效制约，形成“降解加速-抑制减弱”的双重打击，加速ECM的进行性破坏^{［68，73］}。然而，亦有研究未能复现这一结果，可能归因于样本异质性、取材部位差异或检测方法的敏感度不同。尽管TIMPs的变化方向尚存争议，但MMPs/TIMPs比例的失衡作为POP的核心病理特征已被广泛接受，这一失衡最终驱动ECM的净流失。

3.3 ECM交联与合成的调控异常

ECM的力学强度不仅取决于其含量，更依赖于纤维网络的成熟度与交联状态。成熟的功能性胶原蛋白及弹性蛋白纤维的形成是一个复杂的过程，其单体（弹性蛋白原与原胶原）需在赖氨酰氧化酶（LOX）家族一个或多个成员的介导下于细胞外空间中交联形成聚合物。既往已有相关研究表明，POP患者的子宫骶韧带^［32］和主韧带^［33］中LOX蛋白水平较正常人群显著降低。Alarab等^［74］进一步在阴道壁结缔组织中证实，POP组样本中LOX、LOXL1和LOXL3的mRNA表达水平较对照组降低。这些现有证据表明，盆底组织中LOX酶的普遍缺乏可能会妨碍ECM蛋白的正常合成及交联，导致“细胞- ECM”相互作用受损，从而导致结缔组织形成缺陷。

在合成调控层面，转化生长因子-β（TGF-β）家族及其下游Smad信号通路扮演着复杂而核心的角色。其中，TGF-β1对于促进胶原蛋白、纤连蛋白等ECM的表达以及抑制其降解具有重要作用。其不仅可通过经典的TGF-β1/Smad2/3信号转导通路促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，增加COL1与COL3的表达^［75］，还可通过抑制MMPs和上调TIMPs来减少ECM的降解^［76］。在POP病理状态下，Kong等^［7］发现，由于异常机械负荷的存在，阴道壁组织中的TGF-β1表达水平降低，抑制了TIMP1的活性，进而使其对MMP1活性的抑制作用减弱，最终导致胶原蛋白等ECM蛋白降解，削弱盆底支持组织。因此，TGF-β1被认为是连接机械应力刺激与ECM代谢紊乱的关键分子桥梁。

上述POP分子机制涉及始动因素、关键效应环节与最终共同通路3个层级，其逻辑关系总结如图1所示。

4 总结和展望

尽管近年来POP分子机制研究取得了长足进展，但仍面临诸多有待解决的问题。现有研究多集中于单一分子或通路的分析，对多通路之间的交互作用缺乏系统整合。例如，整合素β1/TGF-β1通路与p38/MAPK通路之间究竟存在协同还是拮抗关系，FBLN5信号轴如何与METTL3介导的表观遗传修饰相互影响，这些涉及信号交汇的关键问题尚待阐明。此外，多数现有证据来源于离体细胞实验或组织标本的横断面分析，难以揭示疾病发生发展的动态过程。

基于现有研究进展，我们对疾病的认识正在从零散的分子发现走向系统的网络解析。而如何将这些基础研究的突破转化为临床实践的价值，已成为当前最值得思考的问题。未来工作的推进，或许可以从建立更精准的风险识别手段与探索更具针对性的干预策略两方面进行。

早期预测的价值在于变被动为主动。遗传层面可整合易感基因及GWAS鉴定的新位点以评估基线风险，而表观遗传和蛋白层面则可筛选miRNA谱、甲基化状态、MMPs/TIMPs比值及胶原代谢产物等指标，进而实时监测ECM代谢状态。将这些多维信息与传统临床危险因素相结合，有望在患者出现明显临床症状之前从分子水平识别高危人群。

靶向治疗的核心在于“个体化”。不同患者的POP可能由不同的主导机制驱动，那么治疗策略也应当有所区别。以ECM降解为主的患者，局部应用MMPs抑制剂或许有助于恢复降解与合成的平衡；以交联缺陷为主的患者，LOX激动剂可能改善新生胶原的质量；以力学信号转导异常为主的患者，整合素β1拮抗剂、p38抑制剂或METTL3沉默策略值得进一步验证；以成纤维细胞衰老为主的患者，清除衰老细胞的Senolytics类药物则提供了新的思路^{［77，78］}。除了小分子药物，干细胞与组织工程也展现出独特的修复潜力，无论是间充质干细胞的旁分泌作用^［79］，还是ECM水凝胶对局部微环境的改善^［80］，都为组织修复提供了新的治疗路径。

值得特别留意的是产后早期这一特殊阶段。miR-30d和miR-181a在产后42 d POP患者中的升高提示，分娩后的特定时间窗口内可能存在可干预的分子事件^［42］。如果能够在组织发生不可逆损伤之前捕捉到这些信号并加以干预，或许能够阻断或延缓疾病的进程。上述设想仍处于探索阶段，距离临床应用尚有较大距离。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81971365)

中央引导地方科技发展资金项目(YDZJSX2025D076)

山西省留学人员科技活动择优资助项目(2025058)

山西省科技创新人才团队项目(202204051002031)