中国中老年人锥度指数与衰弱风险的关联性

Association between conicity index and frailty in Chinese middle and old⁃aged adults

摘要

目的 分析锥度指数与衰弱发生风险之间的关系，明确其衰弱预测能力，为早期衰弱预防及衰弱管理措施的制定提供理论依据。 方法 基于中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据，使用Cox比例风险回归模型分析锥度指数与衰弱发生风险的关联，限制性立方样条（RCS）探究二者非线性剂量-反应关系。采用受试者工作特征（ROC）曲线和时间依赖性ROC评估锥度指数对衰弱的预测性能。 结果 完全调整的Cox回归模型中，锥度指数每增加0.1个单位，衰弱风险增加14.0%（HR=1.140，95%CI 1.086~1.196，P<0.001）。对锥度指数进行三分位数分组，与最低水平组相比，最高水平组衰弱风险增加27.1%（HR=1.271，95%CI 1.138~1.420，P<0.001）。趋势性检验显示随着锥度指数三分位数水平升高，衰弱风险呈上升趋势（P_趋势<0.001）。RCS结果显示，锥度指数与衰弱发生风险之间呈J型非线性关系（P_总体<0.001，P_非线性=0.001），当锥度指数>1.2时衰弱风险呈快速上升趋势。ROC和时间依赖性ROC结果显示，与体质量指数（AUC=0.525，95%CI 0.512~0.538）和腰围（AUC=0.550，95%CI 0.537~0.562）相比，锥度指数的衰弱预测性能最好（AUC=0.600，95%CI 0.587~0.613），且随着随访年的延长，锥度指数对衰弱的预测性能逐渐增强。 结论 中国中老年人群中锥度指数与衰弱存在显著正相关关系，锥度指数可成为衰弱预防和衰弱管理的潜在有效指标。

Abstract

Objective To analyze the relationship between conicity index and the risk of frailty occurrence， and clarify its predictive capacity for frailty， providing a theoretical basis for early frailty prevention and formulation of frailty management strategies. Methods Based on data from the China Health and Retirement Longitudinal Study（CHARLS）， Cox proportional hazards regression models were employed to examine the association between conicity index and the risk of frailty incidence. Restricted cubic splines（RCS） were utilized to explore potential non-linear dose-response relationships between these variables. The predictive performance of conicity index for frailty was evaluated using receiver operating characteristic（ROC） curves and time-dependent ROC analysis. Results In fully adjusted Cox regression model， each 0.1-unit increase in conicity index was associated with a 14.0% elevated risk of frailty（HR=1.140， 95% CI 1.086-1.196， P<0.001）. When conicity index was stratified into tertiles， compared with the lowest tertile， the highest tertile of conicity index demonstrated a 27.1% increased risk of frailty（HR=1.271， 95%CI 1.138-1.420， P<0.001）. A significant trend test showed that the risk of frailty increased with elevated tertile levels of conicity index（P_trend<0.001）. RCS analysis revealed a J-shaped nonlinear relationship between conicity index and frailty incidence risk（P_overall<0.001；P_non-linear=0.001）， and the risk of frailty rose rapidly when conicity index exceeded 1.2. ROC and time-dependent ROC analyses results demonstrated that conicity index had the best predictive performance for frailty（AUC=0.600，95%CI 0.587-0.613） compared with body mass index（AUC=0.525， 95%CI 0.512-0.538） and waist circumference（AUC=0.550，95%CI 0.537-0.562）. Moreover， the predictive ability of conicity index for frailty increased gradually with increasing follow-up years. Conclusion Conicity index is positively associated with the frailty among Chinese middle and old-aged adults， and it may serve as a potentially effective indicator for frailty prevention and management.

Graphical abstract

关键词

锥度指数 / 衰弱 / 中老年人 / CHARLS / 纵向研究 / 预测性能

Key words

conicity index / frailty / middle and old-aged adults / CHARLS / longitudinal study / predictive performance

衰弱是老年医学中常见的综合征，表现为生理储备降低和维持机体稳态的能力减弱，易导致跌倒、谵妄、住院和死亡等多种不良后果^［1］，已成为一种新兴的全球健康负担^［2］。中国50岁以上成年人衰弱占比13.1%，且随着年龄增长而增加^［3］。值得注意的是，衰弱是一个动态可逆的生理过程^［4］，早期识别衰弱危险因素有利于减缓甚至逆转衰弱的发生发展。肥胖是衰弱的危险因素之一，传统的肥胖评估依赖于身体质量指数（BMI）和腰围（waist circumference， WC），但其在评估老年群体肥胖时存在局限性^［5，6］。锥度指数是一种新型的肥胖测量指标，通过身高和体重对腰围进行校正，能够更加准确地反映脂肪分布^［7］。针对锥度指数与衰弱的关系，仅美国一项横断面研究显示，高水平锥度指数与衰弱状态相关^［6］。目前，尚缺乏锥度指数与衰弱关系的中国证据及长期影响的纵向研究。本研究利用中国健康与养老追踪调查数据（China Health and Retirement Longitudinal Study， CHARLS），探究锥度指数与衰弱发生风险的纵向关系，并评估锥度指数对衰弱的预测性能，为早期识别衰弱危险因素和制定相关防控措施提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究利用CHARLS 2011—2018年4期数据，以2011年数据为基线进行分析。研究对象排除标准：①年龄<45岁；②性别，教育，婚姻，居住地，吸烟，饮酒数据缺失；③身高、体质量、BMI、WC数据缺失或异常；④2011—2018年衰弱指标数据缺失>20%。具体筛选流程见图1。共8 980人纳入研究，进行锥度指数对衰弱预测性能的评估。剔除基线已存在衰弱的人群后，剩余7 981人进行锥度指数与衰弱发生风险研究和与时间相关的衰弱预测性能评估。

1.2 衰弱评估

本研究使用缺陷累积的衰弱指数（frailty index， FI）评估衰弱状况，为保证样本最大化，仅剔除所有条目中缺失>20%的个体，计算时在分子和分母中同时剔除缺失条目^［8］。将剩余条目得分相加，除以条目数，得到取值为0~1的FI，FI≥0.25代表该个体为衰弱。纳入计算FI的指标包括8个方面共39个健康缺陷条目。具体为：①日常生活能力（穿衣服，洗澡，吃饭，上下床，如厕，控制大小便）；②工具性生活能力（做家务，做饭，购物，管钱，吃药）；③身体功能障碍（跑1 km，走1 km，走100 m，久坐站起，爬楼，弯腰、屈膝或下蹲，伸展手臂，提5 kg重物，拿起一枚硬币）；④感觉障碍（视力障碍，听力障碍）；⑤自评健康状况；⑥自我报告的14种慢性病（高血压，血脂异常，糖尿病，癌症等恶性肿瘤，慢性肺病，肝脏疾病，心脏病，中风，肾脏疾病，胃病或消化系统疾病，情感及精神问题，记忆相关疾病，关节炎或风湿病，哮喘）；⑦认知功能；⑧抑郁症状。日常生活能力、工具性生活能力和身体功能障碍的20个条目均由4个选项衡量完成困难程度：没有困难，有困难但仍可以完成，有困难但需要帮助，无法完成，依次赋分0，0.33，0.67，1。在感觉障碍、抑郁症状以及慢性病的17个条目中不存在健康缺陷赋分为0，存在健康缺陷赋分为1。自评健康状况根据严重情况分别赋分0，0.25，0.5，0.75和1。认知功能为连续变量，取值为0~1。

1.3 锥度指数计算

使用身高、体质量及腰围计算锥度指数，公式如下：

锥度指数=腰围（m）/［0.109×\sqrt[]{\mathrm{体质}\mathrm{量}(\mathrm{k}\mathrm{g})/\mathrm{身高}(\mathrm{m})}］

本研究锥度指数分别作为连续变量和分类变量进行分析，作为分类变量将锥度指数分为3组（第一三分位数：0.64≤锥度指数<1.25；第二三分位数：1.25≤锥度指数<1.32；第三三分位数：1.32≤锥度指数≤1.82）。

1.4 协变量

结合既往研究，本研究将以下变量作为协变量：年龄，年龄（<60岁、 ≥60岁），性别（男、女），受教育状况（高中以下、高中及以上），婚姻情况（已婚或有配偶、其他），吸烟（否、是），饮酒（否、是），居住地（农村、城市）。

1.5 统计学分析

本研究数据分析均在R4.4.1软件中进行。符合正态分布的连续变量用均数±标准差（X±S）表示，不符合正态分布的连续变量用M（P₂₅，P₇₅）表示，分类变量用频数和百分比表示。方差分析或Kruskal-Wallis检验比较连续变量组间差异，χ²检验比较分类变量组间差异。以衰弱发生情况（是、否）为因变量，连续变量锥度指数及其三分位组为自变量。Cox比例风险回归模型计算风险比（HR）及95%可信区间（CI），使用Schoenfeld残差检验来验证是否违反比例风险假设。采用限制性立方样条（RCS）探究锥度指数与衰弱的非线性剂量-反应关系。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估锥度指数、BMI和WC对衰弱的预测性能，并使用时间依赖性ROC评估在不同随访年对衰弱风险的预测性能。Delong检验比较各指标AUC差异是否具有统计学意义。此外，将所有协变量作为分层因素进行亚组分析和交互作用检验。检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 基线特征

本研究共纳入8 980人，根据锥度指数三分位分组比较研究对象的基线特征。中位年龄58岁，<60岁（56.49%）和女性（54.11%）占比较高，衰弱者999人（11.12%）。高水平锥度指数组FI值和衰弱患病率均显著高于低水平锥度指数组。研究人群在年龄、性别、教育水平、婚姻状况、吸烟、饮酒、居住地、FI和衰弱状况方面的差异均具有统计学意义（P<0.05，见表1）。

2.2 锥度指数与衰弱发生风险的关联

经Schoenfeld残差检验，关键变量均满足比例风险假设（P>0.05）。Cox比例风险回归结果显示，所有模型锥度指数与衰弱均呈正相关关联。未调整协变量的模型中（模型1），锥度指数每增加0.1个单位，衰弱风险增加34.4%（HR=1.344，95%CI：1.281~1.409，P<0.001）；调整年龄和性别后（模型2），HR为1.133（95%CI：1.080~1.188，P<0.001）；调整所有协变量后（模型3），锥度指数每增加0.1个单位，衰弱风险增加14.0%（HR=1.140，95%CI：1.086~1.196，P<0.001，见表2）。将锥度指数按照三分位数分组，与锥度指数水平最低组相比，模型1中水平最高组衰弱风险增加70.1%（HR=1.701，95%CI：1.530~1.891，P<0.001），模型2中水平最高组HR为1.253（95%CI：1.123~1.399，P<0.001），模型3中水平最高组衰弱风险增加27.1%（HR=1.271，95%CI：1.138~1.420，P<0.001）。趋势性检验显示随着锥度指数三分位数水平的升高，衰弱风险呈上升趋势（P_趋势<0.001，见表2）。

2.3 锥度指数与衰弱的非线性分析

拟合RCS模型结果显示，锥度指数与衰弱发生风险之间存在非线性剂量-反应关系（P_总体<0.001， P_非线性=0.001）。以1.2为风险最低点，锥度指数与衰弱风险呈J型曲线关系，当锥度指数小于1.2时，随着锥度指数的升高，衰弱风险略高且呈缓慢下降趋势；当锥度指数大于1.2时衰弱风险呈快速上升趋势，存在明显的剂量-反应关系（见图2）。

2.4 锥度指数、BMI和WC对衰弱发生风险的预测性能

ROC结果显示，与BMI（AUC=0.525，95%CI：0.512~0.538）和WC（AUC=0.550，95%CI：0.537~0.562）相比，锥度指数对衰弱的预测性能最好（AUC=0.600，95%CI：0.587~0.613，见图3）。Delong检验结果显示，锥度指数与BMI、WC对衰弱预测能力的差异均具有统计学意义（P<0.001）。时间依赖性ROC结果显示，随访年间，锥度指数的衰弱预测性能始终高于BMI和WC。在随访的2年（AUC=0.571，95%CI：0.547~0.595）、4年（AUC=0.575，95%CI：0.557~0.592）和7年（AUC=0.586，95%CI：0.571~0.601）中，锥度指数对衰弱的预测性能逐渐增强（见图3）。

2.5 亚组分析

分层分析结果显示，在所有的分组中，锥度指数对衰弱发生风险的影响基本一致；以最低三分位数组为参照，最高三分位数组锥度指数与衰弱风险均呈正相关关系（见图4）。按所有协变量分组后，未发现与锥度指数存在显著的交互作用（P>0.05，见图4）。

3 讨论

本研究发现，在中国中老年群体中，与低水平锥度指数相比，高水平锥度指数使衰弱风险大幅提高，且锥度指数与衰弱风险呈J型非线性关系。与BMI和WC相比，锥度指数的衰弱风险预测性能最佳，且随着时间的推移，锥度指数的预测能力逐渐增强。既往横断面研究证明在美国老年人群中锥度指数与衰弱状态呈正相关关系^［6］，而目前尚缺少中国证据及纵向研究来说明锥度指数与衰弱的关系及对衰弱的预测能力。本研究利用CHARLS 2011—2018年数据，首次分析中国中老年人锥度指数与衰弱发生风险的纵向关系，并且通过比较锥度指数与BMI、WC的衰弱预测性能来评估锥度指数衰弱预测的价值。

近年来，关于肥胖和体脂分布与衰弱关系的研究逐渐增多。研究表明，通过BMI评估的超重和肥胖状态与更高的衰弱程度有关^［9］。而使用WC判断的腹式肥胖者与腰围正常者相比更易处于衰弱前期或衰弱状态^［10］。肥胖与衰弱之间的关系可通过多种病理生理机制来解释。既往研究表明，超重和肥胖者血清中炎症细胞因子浓度升高^［11］。脂肪组织是一种代谢活跃的器官，可分泌多种促炎因子，如脂联素、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子等，从而促进炎症反应^{［12，13］}。而炎症与老年人衰弱的发生发展密切相关，外周炎症生物标志物淋巴细胞、IL-6、C反应蛋白和肿瘤坏死因子等均与衰弱状态有关^{［14，15］}。此外，肥胖造成的脂肪量和肌纤维脂质浸润增加会导致肌肉力量和功能下降，进而导致肌少症性肥胖，增加衰弱风险^{［10，16，17］}。既往研究表明，肥胖可引发下丘脑炎症，造成弓状核神经纤维化，形成物理屏障来阻碍胰岛素渗透，导致关键代谢调控中枢产生胰岛素抵抗并驱动全身代谢紊乱^［18］。胰岛素抵抗可导致氧化应激和炎症反应加速，使脂肪组织中脂肪细胞和巨噬细胞以及肌肉质量密度发生变化，被认为是衰弱的潜在病理机制^［19］。从遗传流行病学角度看，在社区老年人中与衰弱相关的多种不同通路的单核苷酸多态性均与肥胖指标有关，如细胞凋亡通路相关基因，炎症相关基因，生长激素信号通路相关基因等^［20］。因此，根据现有证据，肥胖增加衰弱风险可通过炎症反应、肌肉质量和功能下降、胰岛素抵抗、氧化应激以及潜在的共同遗传易感性等来解释，但具体的作用机制尚未完全明确，仍需进行深入研究。

值得注意的是，腹式肥胖指标（如WC）比一般肥胖指标（BMI）衰弱预测性能更优^［21］，本研究结果与此一致。这可能是因为与皮下脂肪相比，腹部的内脏脂肪组织更加活跃，其堆积导致的免疫细胞浸润增加和缩血管介质分泌增多产生的危害更大，更易引发炎症反应和氧化应激等衰弱危险因素^［22］。作为腹式肥胖评估指标，锥度指数被认为是识别内脏脂肪，心血管疾病和脂质异常的有效指标^［23］。而针对衰弱风险预测，锥度指数比传统的腹式肥胖测量指标（WC）更加准确^［6］，本研究在中国中老年群体中再次验证了这一结论。此外，本研究发现锥度指数与衰弱风险之间存在非线性关联，当锥度指数>1.2时，衰弱风险显著升高，该值可能对应机体正常代谢状况，超过这一阈值，腹部脂肪进入功能障碍状态，易引发炎症、肌肉减少、氧化应激，胰岛素抵抗等一系列病理反应及多种病理反应之间的协同作用，从而加速衰弱的发生。提示在识别衰弱高危群体时可将锥度指数作为有效分层指标。

本研究使用针对全国进行调查的CHARLS数据，样本量较大，具有较好的代表性。但仍存在以下局限：首先，研究对象均来自中国，结果无法拓展到其他国家；其次，调查问卷数据多通过自我报告获得，可能存在回忆偏倚；最后，目前尚无锥度指数统一分类标准，本研究为实现样本内部风险分层，使用三分位数对锥度指数进行分类，其外部可比性有限。未来可通过更长时间的随访进行锥度指数与衰弱状态转变的研究并探究二者之间的因果关系。

综上所述，本研究发现高水平锥度指数与衰弱风险增加有关，且锥度指数与衰弱呈非线性关系，具有良好的衰弱预测性能。提示高水平锥度指数有望成为衰弱风险的独立预测因子和长期累积性危险因素。早期评估锥度指数对于识别高危人群、制定个体化衰弱预防策略具有重要临床价值，有望成为衰弱筛查和管理的有效指标。

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基金资助

国家自然科学基金项目(32301421)