人类特异性微外显子的鉴定及其在脑疾病中的潜在作用

摘要

微外显子(microexon)作为一类特殊的外显子,广泛存在于动物和人类的基因中,具有高度保守性,通常编码基序(motif)介导蛋白质相互作用,其可变剪接参与蛋白质相互作用网络的调控。然而,人类是否存在特异性微外显子及其是否参与疾病调控仍不明确。本研究以外显子跳读(exon skipping)这一最为常见的可变剪接事件作为切入点,通过检索8种脊椎动物基因组,成功筛选出分布在40个基因中的48个人类特异性微外显子。DECIPHER数据库的检索结果显示,在含有人类特异性微外显子的40个基因中, 97.5%(39个)存在与智力障碍表型相关的拷贝数变异。脑疾病候选基因的富集分析表明, 40个含人类特异性微外显子的基因显著富集于精神分裂症候选基因(18/40)。此外, 48个微外显子编码的基序通过与蛋白质结构域结合,介导了996个蛋白质相互作用,这些相互作用的蛋白质编码基因在精神分裂症、孤独症谱系障碍和智力障碍候选基因中显著富集。针对精神分裂症和孤独症谱系障碍患者组织转录组测序数据的进一步分析发现,超过半数的含人类特异性微外显子的基因在这两类疾病患者中存在表达异常。以上结果表明,人类特异性微外显子对人脑具有重要作用,相关突变可能与脑疾病有关。

关键词

可变剪接 / 外显子跳读 / 微外显子 / 精神分裂症 / 孤独症谱系障碍 / 脑