新型抗癫痫药Q808对颞叶癫痫大鼠的改善作用及其机制

摘要

目的：探讨新型抗癫痫药6-(4-氯苯氧基)-四唑（5,1-a）酞嗪（Q808）对颞叶癫痫（TLE大鼠神经元损伤的改善作用，并阐明其作用机制。方法：采用腹腔注射Q808的方法制备TLE大鼠模型。将45只造模成功大鼠随机分为模型组、低剂量Q808组和高剂量Q808组，每组15只，低剂量Q808组和高剂量Q808组大鼠分别采用20和80 mg·kg-1 Q808灌胃，模型组大鼠采用等量0.3%羧甲纤维素钠灌胃，另选15只健康SD大鼠作为对照组。持续灌胃治疗4周后，观察各组大鼠行为表现，采用PONEMAH 6. X实验动物遥测平台记录各组大鼠脑电图，采用高尔基染色观察各组大鼠海马CA1神经元树突形态表现和神经元树突棘密度，采用Western blotting法检测各组大鼠海马组织中突触可塑性特异性蛋白钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）蛋白表达水平。结果：对照组大鼠活动正常，无抽搐等异常表现；模型组、低剂量Q808和高剂量Q808组大鼠出现不同程度活动减少、震颤点头、失去平衡、肌肉强直和前肢的抽搐，逐渐转变为全身肌肉强直和站立，随后向后跌倒，发作间期无抽搐发作。与对照组比较，模型组、低剂量Q808和高剂量Q808组大鼠癫痫发作总持续时间明显延长（P<0.01）；与模型组比较，低剂量Q808和高剂量Q808组大鼠癫痫发作总持续时间明显缩短（P<0.01）。对照组大鼠海马组织CA1区神经元树突分布较为规律，树突网密集有序；模型组大鼠海马组织CA1区神经元树突排列紊乱，大量树突缠结，形成较粗大的神经纤维束；与模型组比较，低剂量Q808和高剂量Q808组大鼠海马组织CA1区神经元树突网络有所恢复，排列相对规律。与对照组比较，模型组大鼠海马组织CA1区神经元树突棘密度明显降低（P<0.01）；与模型组比较，低剂量Q808和高剂量Q808组大鼠海马组织CA1区神经元树突棘密度明显升高（P<0.01）。与对照组比较，模型组、低剂量Q808组和高剂量Q808组大鼠海马组织中CaMKⅡ蛋白表达水平明显降低（P<0.01）；与模型组比较，低剂量Q808组和高剂量Q808组大鼠海马组织中CaMKⅡ蛋白表达水平明显升高（P<0.01）。结论：新型抗癫痫药Q808对TLE模型大鼠有改善作用，其机制可能与Q808能减轻海马组织CA1区神经元树突病变和增加突触可塑性相关蛋白CaMKⅡ蛋白表达水平有关。

关键词

颞叶癫痫 / 6-（4-氯苯氧基）-四唑^（5,1-a）酞嗪 / 突触可塑性 / 钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ / 长时程增强