Crigler-Najjar综合征Ⅱ型伴胆囊结石1例报告及文献复习

Crigler-Najjar syndrome type Ⅱ complicated with gallbladder stones：A case report and literature review

摘要

Crigler-Najjar综合征（CNS）是一种常染色体隐性遗传病，由UGT1A1基因突变引起。本文作者回顾性分析1例以出生后胆红素升高为主要临床表现，并经基因检测明确诊断为CNS患儿的临床资料，结合相关资料分析CNS的临床表现、基因特征、诊断和治疗方法，总结诊疗经过，以提高临床医生对该类疾病诊断和治疗的认识。该患儿出生后因胆红素水平升高反复就诊，均未明确病因，在此期间发现胆囊结石并行手术切除，但患儿胆红素水平未见降低。2024年3月于本院就诊并委托第三方机构进行基因检测，结果显示：患儿UGT1A1基因上检测出2个风险位点，给予患儿口服苯巴比妥1周后，患儿非结合胆红素（UCB）水平下降约47%，确诊为CNSⅡ型。目前患儿处于积极随访定时监测胆红素水平变化中。对于临床表现为出生后即发生的间歇性、波动性、无溶血和肝炎等症状的高UCB血症黄疸患儿应尽早进行基因检测明确诊断。

Abstract

Crigler-Najjar syndrome （CNS） is an autosomal recessive genetic disorder caused by mutations in the UGT1A1 gene. This author retrospectively analyzes the clinical data of one patient presenting with postnatal hyperbilirubinemia， who was genetically diagnosed with CNS. Her clinical course， genetic characteristics， diagnostic and therapeutic approaches are discussed to enhance clinicians’ understanding of this condition. The patient exhibited recurrent jaundice due to elevated unconjugated bilirubin （UCB） levels since birth. During this period， the gallstones were identified and surgically removed， yet her bilirubin levels did not improve. In March 2024， the patient presented to our hospital and underwent genetic testing via a third-party facility. The results revealed two risk variants in the UGT1A1 gene. After one week of oral phenobarbital administration， her UCB levels decreased by approximately 47%， confirming a diagnosis of CNS type Ⅱ. The patient is currently under active follow-up with regular monitoring of bilirubin levels. For the infants and children presenting with persistent， fluctuating， non-hemolytic， and non-hepatitic hyperbilirubinemia since birth， early genetic testing should be prioritized to establish the definitive diagnosis.

Graphical abstract

关键词

儿童 / Crigler-Najjar综合征 / 胆囊结石 / 基因检测 / 常染色体隐性遗传病

Key words

Child / Crigler-Najjar syndrome / Gallstones / Genetic testing / Autosomal recessive genetic disorder

Crigler-Najjar综合征 （Crigler-Najjar syndrome，CNS）是一种罕见的以非结合胆红素（unconjugated bilirubin，UCB）水平升高为主要临床表现的常染色体隐性遗传病，病因是因尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（uridine diphosphate-glucuronosyl-transferase1A1，UGT1A1）导致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine diphosphate glucuronosyl transferase，UDTs）缺乏而引起肝细胞胆红素代谢异常，临床表现不同程度的黄疸等。CNS发病率低且临床表现不典型，较难诊断，易被误诊和漏诊。目前国内外尚未见CNS患儿因长期胆红素代谢异常引起胆囊结石的相关报道，在国内仅有1例成人CNSⅡ型并发胆囊炎的报道^［1］。本文现报道1例儿童CNSⅡ型并发胆囊结石的病例，旨在为临床较小年龄段胆囊结石患者明确病因提供诊断依据。

1 临床资料

1.1　一般资料

患儿，女性，6岁，汉族，因胆红素升高6年于2024年3月在本院门诊就诊。患儿出生后即出现UCB水平升高，于当地产院行蓝光治疗1周后好转出院。其后6年内多次检查均有胆红素水平升高，以UCB水平升高为主，胆红素水平为12.20~121.71 μmol·L^-1，未明确病因，患儿在此期间无明显不适。患儿3岁时（2021年7月）因腹痛就诊，行彩超检查发现胆囊结石（图1）。患儿4岁时（2022年9月）因胆囊结石于吉林大学第一医院行胆囊切除术，病理诊断（图2）：胆囊结石，慢性胆囊炎。肉眼所见：结石有胆色素沉积，考虑胆色素性结石可能性大。患儿术后复查胆红素水平仍然高于正常值。患儿母孕期正常，G2P2，为足月出生儿，生长发育与健康同龄儿相似，喂养史无异常。父母非近亲婚配，有1个哥哥。父亲有长期饮酒史，其UCB水平高于正常值，为29.46 μmol·L^-1，母亲UCB水平正常；哥哥检测UCB水平稍高于正常，为15.86 μmol·L^-1。

1.2　查体及辅助检查

患儿身高为122 cm，体质量为22.5 kg，皮肤无明显苍白及黄染，巩膜稍黄染，颈部淋巴结未触及肿大，心肺听诊未见异常，肝脾肋下未触及。辅助检查：血常规中白细胞数为13.20×10⁹ L^-1，中性粒细胞百分率56.3%，红细胞计数3.25×10¹² L^-1，血红蛋白水平118 g·L^-1，血小板计数396×10⁹ L^-1；溶血筛查均阴性；丙氨酸氨基转移酶10 U·L^-1，天冬氨酸氨基转移酶 22 U·L^-1， 总 胆 红 素 135.92 μmol·L^-1，UCB 121.71 μmol·L^-1，结合胆红素14.21 μmol·L^-1；尿常规未见异常；甲功五项未见异常；头部核磁共振成像检查未见异常。

1.3　基因报告

患儿在吉林大学第二医院就诊后委托第三方机构进行全外显子组测序，最终结果显示：UGT1A1基因上检出与CNS相关的2个风险位点（表1）。分别为UGT1A1 NM_000463.2：C.-3275T>G； UGT1A1 NM_000463.2：C.211G>A（P.Gly71Arg），为复杂杂合突变。其母亲UGT1A1：NM_000463.2：C.211G>A（P.Gly71Arg），其父亲UGT1A1：NM_000463.2：C.-3275T>G；其哥哥的基因UGT1A1：NM_000463.2：C.-3275T>G。考虑患儿为CNS。

1.4　治疗及分型诊断

在患儿家属知情同意后，给予患儿口服苯巴比妥2 mg·kg^-1·d^-1 1周。UCB水平由59.00 μmol·L^-1降至30.98 μmol·L^-1，下降约47%。结合患儿的试验性用药诊断最终确诊为CNSⅡ型。该患儿为基因病，且CNSⅡ型预后较好，目前无明确的治疗方案。确诊后患儿停用苯巴比妥，叮嘱其定期随访观察胆红素水平变化。必要时可再次口服苯巴比妥，预防胆道系统并发症。目前患儿未到达随访时间。

2 讨 论

CNS于1952年由CRIGLER-NAJJAR首次报道，是一种罕见常染色体隐性遗传的先天UCB升高症，发病率约为0.000 6‰~0.001 0‰^［2-3］。发病的分子机制为UGT1A1基因外显子发生突变，导致UGT1A1酶的完全或部分缺乏^［4］。CNS临床分为2型，Ⅰ型患者血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）水平>342.0 μmol·L^-1，UGT1A1酶完全缺乏，患者常因新生儿期高胆红素血症，大量的UCB透过血脑屏障导致核黄疸，进而引起脑损伤，根本的治疗方式是进行肝移植。CNSⅡ型患者UGT1A1酶有部分活性，一般认为应用苯巴比妥诱导治疗，UCB水平下降25%视为有效^［5］。同时CNSⅡ型患者UCB水平较CNSⅠ型低，较少引起胆红素脑病，也较少需要肝移植。但持续低水平的高胆红素血症对胆道系统的影响不容忽视。CNS可导致肝实质损伤，在移植患者的外植体中发现了明显的纤维化，可能继发于胆石症的慢性胆道梗阻、主要在肝脏代谢的药物的毒性、光疗的毒性和血红素降解产物引起^［5-8］。CNS还可能引起一系列胆道系统其他的并发症，包括胆管炎、胆结石、胆囊炎和胰腺炎等^{［1，9-10］}。因此，CNS患儿需要预防上述问题的发生。

UGT1A1基因突变是导致该病发生的原因，常见为点突变，从而导致UGT1A1酶的缺乏。研究^［11］显示：在编码区和非编码区检测到130余种UGT1A1基因变体，其中91个（70%）为单核苷酸替换（77个错义和14个无义），21个（16.1%）为缺失，10个（7.6%）为插入，8个（6.1%）为影响启动子和内含子的突变^［11］。就遗传性高UCB血症而言，UGT1A1变异在不同种族人群之间存在明显差异。亚洲人种最常见的变异为错义突变C.211G>A（P.G71R）^［11］。我国汉族成人的高血清总胆红素水平与突变位点C.211G>A和A（TA）7TAA明显相关。该患儿为复杂杂合突变UGT1A1NM_000463.2：C.-3275T>G；U-GT1A1；NM_000463.2；C.211G>A（P.Gly71Arg）。主要的治疗方法包括光疗、肝移植、苯巴比妥酶诱导、血浆置换和基因治疗。肝移植主要用于CNSⅠ型患者。光疗是通过将UCB转化为可在胆汁中排出的水溶性光异构体，有效地降低血清中UCB水平。但光疗只是暂时的，由于皮肤厚度和体表面积随着年龄的增长而增加，从而减弱其治疗效果。光疗需要每日10~12 h的治疗，且需要终生治疗，患者的依从性较差。目前最有希望的为基因治疗，最新研究^［12］显示：基因治疗对于降低患者UCB水平有效，且暂未发现严重的不良反应。

儿童胆结石发病率较低，近年来由于饮食和生活习惯等因素，我国的儿童胆结石发病率逐年升高，在我国儿童胆囊结石发病率为0.53%~1.16%^［13］。胆囊结石发生与多种因素有关，如胆管畸形、溶血性疾病、青春期和胆道蛔虫等。由于进食食物的种类和方式引起的结石种类不同，分为胆固醇结石和胆色素结石。UCB水平升高引起的胆结石多为胆色素结石，CNS患儿因其持续的UCB水平升高，发生胆囊结石的风险可能会增加^［14-16］。其机制与持续的UCB水平升高，钙胆红素化合物的形成增加，进而导致胆色素结石形成有关^［17］。近期国内有1例患有CNSⅡ型青年并发胆囊炎和胆囊结石的病例报告^［1］。虽无CNS引起儿童胆囊结石病例的报道，但对于UCB水平升高的慢性溶血性疾病引起胆囊结石的患儿，预防性行胆囊切除术是目前常见的治疗方法^［18］。国外也有少数成人患者行腹腔镜下胆囊切除术，患者术后恢复良好^［9，19］。胆红素水平的长期升高还可影响肝脏功能，若不进行胆囊切除术，该患儿会反复受到胆囊炎的困扰。

长期UCB水平升高，不仅引起胆结石，对胆管的影响亦不容忽视。研究^［9］报道1例CNSⅡ型80岁老年患者引起继发于胆管梗阻的急性胆管炎。该例患儿的临床资料显示：胆红素水平最高为121.7 μmol·L^-1，4岁时出现胆囊结石，但至今未见婴幼儿并发胆囊结石的相关报道。这可能与饮食、生活习惯和临床用药等多种因素有关。提示针对此类患者，应尽早开展胆红素管理和饮食管理。

药物为胆红素代谢酶和转运体的底物及抑制剂，在肝脏的代谢中直接或间接升高血清中UCB水平。研究^［20］显示：抗微生物药物、抗肿瘤药物及部分降血脂药物（阿托伐他汀）可引起高胆红素血症。儿童的日常用药中常见的为抗微生物类药物，包括两性霉素B、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、利托那韦和阿扎那韦等。引起肝损伤的药物中以抗菌药物最为常见，也有病例报道口服两性霉素B导致4级高胆红素血症出现^［20-21］。提示该例患儿应谨慎应用上述药物，避免加重胆红素异常代谢。

CNS患者黄疸的管理中应以降低胆红素水平为主：一是抑制胆红素生成；二是阻断肠肝循环，包括微生态制剂、酯酶抑制剂和胆盐；三是促进肝脏解毒功能，包括氯贝丁酯及苯巴比妥。胆盐主要用于胆固醇结石相关疾病，对此类患儿无针对性作用；氯贝丁酯为降脂药物，但其也具备增强肝脏储存UCB的功能；苯巴比妥对CNSⅡ型的鉴别效果明显^［22］。苯巴比妥降低UCB水平的机制为作用于UGT1A1的290 bp（-3483/-3194）区域，该区域为苯巴比妥响应性增强子模块（gtP-BREM），可被一种持续性激活受体的核受体所激活，增强肝脏中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的合成，降低血清中UCB水平。但长期应用苯巴比妥引起的不良反应是否获得更大益处仍需进一步观察和评价。

对于临床表现为出生后即发生的，间歇性、波动性、无溶血及肝炎等症状的高UCB血症黄疸患儿要尽早进行基因检测以明确诊断。儿童胆囊结石症应注意血清中UCB水平，必要时进行相关基因检测。CNS患者伴发胆囊结石症等风险增加，应指导其养成良好的饮食和用药习惯，并定期随访。

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基金资助

吴阶平医学基金会科研项目(320.6750.2022-22-34)