以Tat为靶点的人类免疫缺陷病毒1型潜伏库治疗策略的研究进展

Research progress in therapeutic strategy of human immunodeficiency virus type 1 latenty by targeting Tat

摘要

人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）潜伏库是目前治愈获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的主要障碍。反式激活蛋白（Tat）为HIV-1编码的调节蛋白，通过促进HIV-1转录影响潜伏库的建立和激活。以Tat蛋白为靶点的抑制剂通过降低Tat蛋白水平和干扰Tat蛋白的促转录功能抑制病毒反弹。在HIV-1潜伏库治疗的2种策略中，以Tat蛋白抑制剂为基础提出的“阻断和锁定”策略能够靶向HIV-1蛋白或宿主因子，同时干扰组蛋白表观遗传修饰，促使前病毒永久沉默，即使在中断治疗后也能够维持HIV-1潜伏状态。二脱氢皮质抑素A（dCA）、雷公藤甲素和阿帕塔隆衍生物Q308等Tat蛋白相关抑制剂可通过不同机制调控HIV-1潜伏。现就Tat对HIV-1潜伏库的调控作用、以Tat蛋白为靶点的HIV-1潜伏库治疗策略及其相关抑制剂的作用机制进行综述，旨在为HIV-1功能性治愈的药物研究提供参考。

Abstract

Human immunodeficiency virus type 1 （HIV-1） latent reservoirs pose the primary obstacle to curing acquired immunodeficiency syndrome （AIDS）. Transactivator（Tat）， a regulatory protein encoded by HIV-1， influences the establishment and reactivation of latent reservoirs by promoting viral transcription. Inhibitors targeting Tat protein suppress viral rebound by reducing Tat protein levels and disrupting its transcription-promoting functions. Among the two strategies for treating HIV-1 latent reservoirs， the “block-and-lock” strategy， which is based on Tat protein inhibitors， aims to target HIV-1 proteins or host factors while interfering with histone epigenetic modifications， thereby permanently silencing proviral DNA and maintaining HIV-1 latency even after treatment discontinuation. Tat-related inhibitors such as didehydrocortistatin A （dCA）， triptolide， and apalutamide-derived Q308 regulate HIV-1 latency through distinct mechanisms. This review summarizes the regulatory roles of Tat in HIV-1 latency， Tat protein inhibitor-based therapeutic strategies for targeting latent reservoirs， and the mechanisms of action of related inhibitors， with the goal of providing insights for the development of drugs toward achieving functional HIV-1 cure.

Graphical abstract

关键词

获得性免疫缺陷综合征 / 反式激活蛋白 / 人类免疫缺陷病毒1型潜伏库 / “阻断和锁定”策略 / 功能性治愈

Key words

Acquired immunodeficiency syndrome / Transactivator / HIV-1 latent reservoir / “Block-and-lock”strategy / Functional cure

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）起源于非洲黑猩猩非人灵长类动物猿类免疫缺陷病毒，于1983年被首次发现并成功分离^［1］。其中，HIV-1是全球流行的主要毒株。HIV-1最初感染人体免疫细胞，并逐渐破坏整个免疫系统，最终发展为获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）。当HIV-1感染宿主细胞时，病毒基因组整合到宿主基因组中形成潜伏库，HIV-1潜伏库是AIDS难以治愈的主要原因^［2］。反式激活蛋白（transactivator，Tat）是HIV-1编码的调节蛋白，是HIV-1复制所必需的病毒蛋白，在调控HIV-1转录、潜伏和病毒反弹方面发挥关键作用^［3］。Tat蛋白与HIV-1转录起始和延伸有关的长末端重复序列（long terminal repeat，LTR）结合，通过增强HIV-1转录促进潜伏库激活，Tat蛋白表达不足则抑制转录，进而维持HIV-1潜伏状态^［4］。

目前，联合抗逆转录病毒疗法（combination antiretroviral therapy，cART）是AIDS的主要治疗方法之一。cART使用核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂等药物联合作用，同时针对HIV-1生命周期的不同阶段，有效抑制感染者体内HIV-1复制，降低病毒载量并恢复整体免疫功能，明显提高感染者的存活率^［5］。但由于HIV-1潜伏库的存在，cART治疗并不能将患者体内病毒彻底清除，一旦停止给药，这种稳定的潜伏库可在数周内重新被激活，感染者需要终身治疗以维持对HIV-1的抑制^［6］。因此，清除或沉默潜伏库是HIV-1治疗策略的重点。随着对HIV-1潜伏库形成和维持机制的深入研究，现已提出多种针对HIV-1潜伏库的治疗方案，主要分为“激活和杀伤”策略和“阻断和锁定”策略^［7］。研究^［7］表明：通过“激活和杀伤”策略并不能彻底激活并消除HIV-1潜伏库，为此提出了一种更为可行的策略，即“阻断和锁定”策略，利用HIV-1潜伏库的特性抑制其前病毒转录激活，实现HIV-1长期转录沉默。在“阻断和锁定”策略中，Tat蛋白被认为是治疗HIV-1的优良靶点，如Tat蛋白抑制剂二脱氢皮质抑素A（didehydro-Cortistatin A，dCA）可以在体外和体内维持高稳定性，长期抑制HIV-1潜伏激活^［8］。以Tat蛋白为靶点的治疗策略的研究对深入了解HIV-1潜伏机制具有重要意义。

1 HIV-1潜伏库形成和维持机制

1.1　HIV-1潜伏库的形成机制

病毒潜伏是单个细胞处于可逆的非生产性感染状态，HIV-1潜伏库形成是病毒逃避机体免疫识别和持续存活的重要形式^［9］。HIV-1感染细胞后，将基因组RNA释放至宿主的细胞质中，在逆转录酶的作用下合成双链DNA并被转运进入细胞核。病毒整合酶将其稳定整合至细胞的基因组中形成前病毒后潜伏^［10］，为目前HIV-1潜伏库的主要形成方式，也是HIV-1基因组能够在感染细胞的生命周期中持续存在的关键原因。随着相关研究的深入，研究者还提出了建立HIV-1潜伏库的其他模型，如HIV-1感染CD4+T淋巴细胞，并随CD4+T淋巴细胞进入到静息G0期状态时而进入潜伏期^［2］。研究^［2］显示：潜伏库也可以通过HIV-1直接感染静息记忆CD4+T淋巴细胞而建立。相关CD4+T淋巴细胞作为长寿命细胞在机体中分布广泛，具有较长的半衰期，可以在静息状态下存活数年，也是HIV-1潜伏库长期存在的重要因素之一^［11］。

1.2　HIV-1潜伏库的维持机制

HIV-1潜伏库前病毒转录水平低，不会受到细胞毒性的影响，也不会被免疫系统所识别，能够长期稳定存在^［2］。但潜伏库的维持机制十分复杂，多种因素共同维持HIV-1的低转录状态，包括转录干扰、核小体Nuc-1的表观遗传修饰和位置迁移、转录因子的抑制、微小RNA（microRNAs，miRNAs）的过度表达以及HIV-1调节蛋白Tat及调节HIV病毒颗粒蛋白表达的蛋白质（regulator of expression of viron protein，Rev）表达不足等^{［8，12-13］}。研究^［14］显示：在HIV-1潜伏于U1细胞中，前病毒编码的Tat蛋白存在基因缺陷，会损害其再激活能力，提示Tat蛋白活性丧失有利于HIV-1转录的长期抑制。

2 HIV-1潜伏库的治疗策略

目前，针对HIV-1潜伏库的治疗策略主要分为“激活和杀伤”策略和“阻断和锁定”策略，可用于清除或沉默HIV-1潜伏库。

2.1　“激活和杀伤”策略

“激活和杀伤”策略是目前研究最多和临床最为常见的HIV-1治疗方法之一，该策略通过使用潜伏逆转剂（latency reversing agents，LRAs）诱导HIV-1前病毒转录和病毒粒子产生，最后由宿主免疫细胞识别或触发病毒细胞病变效应清除感染细胞^［15］。LRAs是“激活和杀伤”策略的关键，目前已经发现几十种具有不同功能的逆转剂，可通过直接或间接方式发挥作用。如组蛋白甲基转移酶抑制剂通过直接去除HIV-1 DNA甲基化而激活潜伏库，蛋白激酶C激动剂能够介导天然免疫应答进而间接激活潜伏库^［16-17］。Tat蛋白是部分LRAs发挥激活功能的关键一环。BET溴结构域抑制剂JQ1与Tat蛋白协同作用增加HIV-1转录，而毛壳素和双硫仑等LRAs则需在Tat蛋白存在下有效促进HIV-1潜伏库的激活^［18］。但是“激活和杀伤”策略也存在一些问题，由于LRAs作用位点单一和缺乏特异性，易引发过度炎症反应，还可能额外激活体内的巨细胞病毒、丙型肝炎病毒和内源性逆转录病毒等潜伏病毒^［19］。因此“激活和杀伤”策略相关临床试验并未达到预期效果。

2.2　“阻断和锁定”策略

鉴于“激活和杀伤”策略的局限性，目前开发了一种有望实现HIV-1功能性治愈的治疗策略——“阻断和锁定”策略。与“激活和杀伤”策略不同，“阻断和锁定”策略通过靶向HIV-1前病毒或宿主因子，沉默HIV-1前病毒，削弱病毒反弹^［7］。即使在停止治疗后，依然可将HIV-1控制在无法检测到的低水平，从而实现功能性治愈。

在“阻断和锁定”策略中，RNA干扰（RNA interference，RNAi）和常间回文重复序列丛集-常间回文重复序列丛集关联蛋白系统9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-associated protein 9，CRISPR-Cas9）技术通过靶向HIV-1的Tat、Rev和长末端重复序列（long terminal repeat，LTR）等区域，阻断HIV-1的基因表达，促进HIV-1潜伏^［20-21］。但其递送和脱靶等问题还有待进一步研究。

根据“阻断和锁定”策略开发的一系列小分子化合物称为潜伏促进剂（latency promoting agents，LPAs），可通过抑制HIV-1蛋白和相关转录因子，阻断潜伏细胞中HIV-1的转录，维持HIV-1潜伏状态^［7］。在不同类型的LPAs中，Tat蛋白抑制剂被认为是具有应用前景的治疗方案。如dCA能够特异性结合Tat蛋白的反式激活因子（transactivation response，TAR）元件，抑制HIV-1转录，在潜伏细胞系和原代CD4 T淋巴细胞中阻断HIV-1潜伏库再激活^［22］。即使在LRAs刺激下，潜伏状态也可持续较长时间。小分子化合物Q308能够通过促进Tat蛋白降解以抑制HIV-1转录，并且对细胞活力无影响^［23］。

以Tat蛋白为靶点的抑制剂不仅特异性强，还能避免脱靶效应并减轻药物不良反应，能够有效阻断HIV-1潜伏库激活。

3 Tat蛋白在HIV-1潜伏库建立和激活中的作用

Tat蛋白是HIV-1编码的一种非结构蛋白，由2个外显子拼接而成，是HIV-1复制周期所必需的调节蛋白^［24］。Tat蛋白包含酸性N末端结构域、半胱氨酸富集结构域、疏水核心结构域、碱性氨基酸富集结构域、谷胱酰胺富集结构域和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arginine-Glycine-Aspartic Acid，RGD）序列6个结构域^［25］。其中N端激活结构域（包含酸性N末端结构域、半胱氨酸富集结构域和疏水核心结构域）与细胞周期蛋白CycT1等多种细胞蛋白相互作用有关，碱性氨基酸富集结构域对Tat蛋白与TAR结合、细胞核定位和内化进入旁观者细胞等功能至关重要^［24］。Tat蛋白招募由CycT1和细胞周期蛋白依赖性激酶9（cyclin-dependent kinase 9，CDK9）组成的阳性转录延伸因子b（positive transcription elongation factor b，P-TEFb），并形成复合物，该复合物通过Tat蛋白碱性氨基酸富集结构域与HIV-1 LTR区的TAR相互结合并磷酸化RNA聚合酶Ⅱ （RNA polymeraseⅡ，RNAPⅡ）C末端结构域，促进HIV-1转录激活^［26］。而当Tat蛋白表达不足或其活性受到抑制时，HIV-1转录受到抑制，促使HIV-1潜伏库建立。

在感染细胞中，HIV-1潜伏库的激活主要取决于Tat蛋白所参与的病毒反馈回路，而非细胞因子激活^［27］。与细胞因子激活比较，Tat蛋白对HIV-1 LTR的激活更有效，诱导潜伏库激活效率更加明显。当Tat蛋白表达量足够时，能够促进HIV-1转录起始或延伸，抵消多种与维持HIV-1潜伏库有关的胞内机制^［28］。如Tat蛋白可以促进核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）活性形式P50/P65的核定位，促使其与HIV-1 5'LTR结合并启动转录^［29］。Tat蛋白还能够将组蛋白乙酰转移酶招募至HIV-1 5'LTR上， 诱导核结合蛋白1 （nucleobindin-1，Nuc-1）组蛋白乙酰化，乙酰化导致染色质松弛，增加转录因子与HIV-1前病毒结合的可能性^［30］。研究^［31］表明：在感染者静息记忆CD4 T淋巴细胞中表达外源性Tat蛋白可以直接激活HIV-1前病毒转录。当Tat蛋白表达不足或失去活性时，RNAPⅡ在转录至TAR后暂停并累积，前病毒无法继续转录产生成熟的RNA转录本，HIV-1转录延伸受到抑制，有利于建立并维持HIV-1潜伏状态^［32］。研究^［33］显示：泛素样含PHD和环指域蛋白1（ubiquitin-like with PHD and RING finger domain 1，UHRF1）与TAR竞争性结合Tat蛋白，并通过泛素-蛋白酶体途径使其降解，从而抑制HIV-1转录。宿主限制因子核仁蛋白P120（nucleolar protein P120，NOP2）含有RNA甲基转移酶催化结构域，可与Tat蛋白竞争性结合TAR，抑制HIV-1转录并促进其潜伏^［34］。

鉴于Tat蛋白在转录激活中的重要作用，抑制Tat蛋白的表达和活性会阻断HIV-1基于Tat蛋白而建立的正反馈回路，有望实现HIV-1潜伏库的永久性沉默。

4 以Tat蛋白为靶点的“阻断和锁定”策略抑制剂

在HIV-1潜伏库激活前期仅产生少量Tat蛋白，通过反馈回路不断产生新的Tat蛋白和病毒粒子，最终使HIV-1由细胞中爆发并感染相邻的细胞^［35］。抑制Tat蛋白会阻断此种反馈，抑制HIV-1转录和释放。研究人员已经研究了一系列靶向Tat蛋白的抑制剂，可能有助于开发新的抗HIV-1药物。见图1。

4.1　Tat蛋白抑制剂dCA抑制Tat蛋白与TAR相互作用和组蛋白乙酰化

皮质抑素A（cortistatins A，CA）是最近被发现的一种天然甾体生物碱，来源于海洋海绵单一皮质^［36］。dCA是CA的一种类似物，通过与Tat蛋白相互作用有效抑制HIV-1转录^［37］。dCA特异性结合Tat蛋白碱性氨基酸富集结构域，将Tat蛋白锁定在更稳定的构象中^［22］，阻断了Tat蛋白与TAR的相互作用，进而抑制Tat蛋白的反式激活能力。研究^［38］显示：长期dCA治疗对HIV-1潜伏库再激活的抑制效果更加明显，在不同功能的LRAs刺激下可维持16 d，即使停止dCA治疗血液中病毒载量也在检测线以下。但此种持久性抑制由于外源Tat蛋白表达而恢复，并且dCA对Tat/TAR缺陷潜伏细胞系的HIV-1抑制效果不明显，表明dCA抑制HIV-1转录激活可能与体内Tat蛋白活性丧失有关，其再激活能力受损导致HIV-1转录水平降低^［39］。dCA对Tat蛋白介导的HIV-1潜伏库激活具有特异性和广谱性，其对不同亚型的HIV-1 Tat蛋白和不同细胞系对细胞外Tat蛋白的摄取均有抑制作用，该抑制作用与其他已知配体及其旁系同源物的作用无关^［40-41］。

除通过结合Tat蛋白影响病毒自身转录外，dCA还可调节HIV-1 5'LTR上Nuc-1的表观遗传修 饰^［37］。 染 色 质 免 疫 沉 淀 （chromatin immunoprecipitation，ChIP）实验结果显示：dCA处理后，OM-10.1细胞的5'LTR与Nuc-1结合能力增强，Nuc-1组蛋白乙酰化水平降低，阻断了RNAPⅡ的募集和转录延伸^［38］。dCA通过抑制5'LTR对RNAPⅡ和转录激活因子的募集，减少HIV-1 mRNA合成，最终减少包括Tat蛋白在内的病毒蛋白产生。

dCA体外和体内稳定性高、具有类似药物的结构和高水溶性易于配制等优点，是dCA作为潜在Tat蛋白抑制剂的独特优势^［40］。dCA对Tat-TAR和表观遗传修饰具有双重抑制作用，尤其是鉴于Tat-TAR反馈回路在HIV-1转录中的独特作用，将dCA与目前已有的抗病毒药物联合使用，尽量减少已建立潜伏库大小并使之进入“深度潜伏”状态，成为“阻断和锁定”策略中实现HIV-1功能性治愈的可行性方案。

4.2　Tat突变体Nullbasic抑制Tat蛋白与P-TEFb相互作用和组蛋白乙酰化

反式显性阴性（trans-dominant negative，TDN）蛋白是一种突变体蛋白质，能够干扰或阻止野生型蛋白质发挥正常功能。2009年，MEREDITH等^［42］首次报道了一种Tat蛋白的TDN突变体Nullbasic，其整个碱性氨基酸富集区的氨基酸被甘氨酸和丙氨酸残基取代，能够与野生型Tat蛋白竞争性结合P-TEFb以抑制其反式激活。研究^［43］显示：在构建的稳定表达Nullbasic的J-Lat 6.3细胞中，HIV-1的潜伏不能被LRAs重新激活，表明Nullbasic可使细胞中HIV-1前病毒维持在潜伏状态。

Nullbasic还能够影响HIV-1 5'LTR上Nuc-1的表观遗传修饰。Nullbasic通过抑制其组蛋白乙酰化，降低RNAPⅡ在Nuc-1的占有率，抑制5'LTR与RNAPⅡ的结合，抑制HIV-1转录^［43］。Nullbasic对TZM-bl细胞系和原代CD4 T淋巴细胞中不同HIV-1亚型的复制均有抑制作用^［44］。Nullbasic还能够抑制HIV-1逆转录和Rev介导的病毒mRNA转运等，对HIV-1生命周期的多重抑制进行有效结合，有望成为HIV-1功能性治愈的候选药物^［45］。

4.3　HIV-1转录嵌合抑制剂HT1竞争性结合TAR和P-TEFb

在细胞中P-TEFb的活性受六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1（hexamethylene bisacetamide-inducible protein 1，HEXIM1）/7SK小核RNA（7SK small nuclear RNP，7SK snRNA）核糖核蛋白复合物的调节，HEXIM1及其旁系同源物HEXIM2通过将CycT1募集至7SK snRNA以抑制P-TEFb活性^［46］。Tat蛋白可将P-TEFb由7SK snRNA（与HEXIM1结合并使之失活）中置换出来，并将其转移至TAR中发挥作用。

LEOZ等^［47］将HEXIM1的精氨酸富集基序（arginine rich motif，ARM）结构域和抑制性结构域（inhibitory domain，ID）与Tat蛋白的激活结构域（activation domain，AD）结构域结合，设计出一种HIV-1转录嵌合抑制剂HEXIM1（150-220）-Tat（称为HT1），能够与Tat蛋白竞争性结合TAR和P-TEFb，抑制HIV-1 5'LTR转录。在HIV-1感染细胞系模型中，HT1抑制HIV-1感染，但并不会损害宿主的基因表达和细胞生长。在HIV-1潜伏型细胞系模型中，HT1抑制潜伏逆转剂佛波醇12-十四酸酯13-乙酯（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）刺激的病毒再激活^［47］。HT1与“阻断和锁定”策略的观点相契合，是HIV-1潜伏库潜在的功能性抑制剂。

4.4　中药提取物雷公藤甲素诱导Tat蛋白降解

雷公藤甲素是由传统中草药雷公藤中提纯的二萜三氧化物，已用于治疗多种炎症和自身免疫性疾病，对乳腺癌、前列腺癌和头颈癌等均有抑制作用^［48］。雷公藤甲素还可通过抑制RNA聚合酶的活性影响基因组转录和翻译。如转录因子ⅢB（transcription factor ⅢB，TFⅢB）复合物介导RNAPⅢ的转录，该复合物由TATA结合蛋白（TATA-binding protein，TBP）、 B 相 关 因 子1（B-related factor 1，Brf1）和B双引物1（B double prime 1，Bdp1）组成。雷公藤甲素通过阻断TBP与Brf1间的相互作用，破坏TFⅢB形成抑制RNAPⅢ转录^［49］。

研究^［50］表明：雷公藤甲素可作为一种新的HIV-1抑制剂，降低Tat蛋白的稳定性进而抑制HIV-1复制。在雷公藤甲素作用下，HeLa细胞来源的TZM-bl细胞和感染不同HIV-1毒株的人外周血细胞，其病毒复制水平均受到抑制，病毒释放水平降低89%以上，且雷公藤甲素的抑制效果强于肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）对TZM-bl细胞中荧光素酶的激活效果^［50］。雷公藤甲素通过靶向Tat蛋白并增强其蛋白酶体降解，实现对HIV-1转录的抑制，该降解需要Tat蛋白的酸性N末端结构域参与，并且可被蛋白酶体抑制剂MG132完全恢复。

4.5　长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）非编码抑制剂活化T细胞核因子［non-coding repressor of（nuclear factor of activated T cells，NFAT），NRON］诱导Tat蛋白降解

lncRNA是非编码RNA的一种，参与基因转录、转录后调节和信号转导等多种细胞进程^［51］。LI等^［52］发现：lncRNA NRON与泛素/蛋白酶体系统中的Cullin 4B（Cul4B）和蛋白酶体亚基D11（proteasome subunit D11，PSMD11）结合，诱导Tat蛋白降解以抑制HIV-1转录。在HIV-1感染者静息CD4 T淋巴细胞中，随着HIV-1 RNA表达，内源性NRON表达水平降低，而高剂量的NRON可防止细胞中Tat蛋白积累，从而充当HIV-1潜伏库激活的屏障。

4.6　Q308诱导Tat蛋白降解

2021年，ZHOU等^［23］报道了一种阿帕塔隆的衍生物——Q308，可有效抑制潜伏HIV-1再激活，可能被开发为抗HIV-1药物。Q308对HIV-1的抑制作用已在J-Lat 10.6潜伏细胞系中被证实，与其他小分子化合物比较，Q308将PMA诱导的HIV-1潜伏激活水平由65.0%降低至6.5%，几乎消除PMA诱导的潜伏再激活。实验进一步证实Q308可通过增强病毒Tat蛋白酶体降解和抑制可促进染色质转录（facilitated chromatin transcription，FACT）复合物的活性，可有效抑制潜伏HIV-1潜伏库再激活。FACT是一种由结构特异性识别蛋白1（structure-specific recognition protein 1，SSRP1）和Ty16抑制因子（uppressor of Ty 16 homolog，SUPT16H）组成的异二聚体组蛋白伴侣，是体外RNAPⅡ通过核小体延伸转录物所必需的一种蛋白质^［53］。Q308还可优先诱导HIV-1潜伏细胞凋亡以抑制病毒反弹^［23］。上述结果支持了Q308在HIV-1功能性治愈策略的作用，并有望被开发为抗HIV-1药物。

以Tat为靶点的相关抑制剂的特异性更强且抑制范围更广泛，通过不同机制抑制HIV-1复制和潜伏库激活，以Tat蛋白为靶点的HIV-1潜伏库治疗策略具有潜在优势，有望实现HIV-1感染者的功能性治愈。

5 总结与展望

抗逆转录病毒治疗并不能明显减少HIV-1潜伏库，治疗中断后导致病毒快速反弹，潜伏库的存在导致HIV-1无法彻底治愈。针对HIV-1潜伏库，研究者提出了“阻断和锁定”策略和“激活和杀伤”策略，相比于“激活和杀伤”策略，新提出的“阻断和锁定”策略在治疗方面具有更大的潜力，其不仅影响HIV-1的复制能力，还影响潜伏库再激活进程，在理想情况下，无cART治疗也可实现HIV-1长期控制^［7］。因此，开发一种可使HIV-1潜伏库处于永久“深度潜伏”状态的抑制剂，将是实现功能性治愈的重要一步。

近年来，随着对Tat蛋白作用机制的深入研究，发现Tat蛋白不仅是HIV-1复制的重要因子，其对HIV-1潜伏库建立和再激活过程也有较大影响，当Tat蛋白表达不足时有助于潜伏库的建立。研究者也致力于寻找能够降解Tat蛋白或抑制Tat蛋白功能的化合物，以实现HIV-1的长期抑制。如天然提取物dCA、雷公藤甲素和小分子化合物Q308等都具有促使HIV-1长期抑制的潜力。但目前Tat蛋白功能性抑制剂存在一些问题，如雷公藤甲素可能会影响机体总mRNA转录水平和HIV-1对dCA的耐药性等，提示单一的治疗策略往往难以奏效，联合治疗策略可能成为未来的研究趋势^［3］。以Tat蛋白为靶点的研究为HIV-1治疗领域带来了新的希望，随着技术的不断进步和研究的不断深入，有望开发更多具有高效和低毒性的Tat蛋白抑制剂，为HIV-1的治疗提供更多选择。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82372239)

吉林省科技厅自然科学基金项目(20210101300JC)

吉林省科技厅分子病毒学重点实验室项目(20102209)