基于耳鸣与阿尔茨海默病发病风险因果关系的孟德尔随机化分析

摘要

目的：采用两样本孟德尔随机化（MR）方法评估耳鸣与阿尔茨海默病（AD）发病风险之间的潜在因果关系，并阐明其作用机制，为AD早期预警提供新思路。方法：利用全基因组关联研究（GWAS）数据库，搜索关键词“tinnitus”和“Alzheimer”，获取暴露因素耳鸣和结局AD的相关数据集，其中耳鸣数据集包括ukb-d-4803＿11、ukb-d-4803＿12、ukb-d-4803＿13、ukb-b-14254和ukb-a-384,AD数据集包括ieu-b-5067、ieu-b-2、ieu-a-297、ebi-a-GCST90027158和ebi-a-GCST002245。筛选与耳鸣密切相关且独立的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），与AD相关的SNPs作为结局。采用逆方差加权法（IVW）进行MR分析，评估其比值比（OR）值、95%置信区间（CI）及P值，当P<0.05时提示存在显著因果关系。敏感性检测使用Cochran’s Q检验IVs的异质性，评估其Q值、df值和P值，当IVW分析法的P>0.05时，提示无显著异质性；采用MR-Egger截距检测水平多效性，当截距为0或接近0，且P>0.05时，提示无显著水平多效性；采用留一法进行敏感性分析，通过森林图、散点图、漏斗图和留一图进行结果可视化。结果：共筛选出286个SNPs作为IVs。所有的IVs满足F>10，提示不存在弱IVs，经过PhenoScanner网页工具筛选，所有SNPs与混杂因素无关。当耳鸣和AD数据集分别为ukb-d-4803和ebi-a-GCST90027158时，耳鸣与AD发病风险之间呈显著正相关关系（OR=1.842,95%CI=1.065～3.188,P=0.029）;Cochran’s Q检验提示IVs不存在显著异质性（Q=9.788,df=10.000,P=0.459）;MR-Egger截距表明无水平多效性（Egger intercept=-0.006,P=0.147）；留一法显示结果稳定，未检测出对结果影响大的SNPs。结论：耳鸣与AD的发病风险之间存在正向因果关系。神经炎症伴随不同程度的小胶质细胞持续激活，可能是耳鸣与AD的共同发病机制。抑郁症也可能作为上游因素，过度激活了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，从而导致耳鸣与AD关系的进阶。

关键词

耳鸣 / 阿尔茨海默病 / 孟德尔随机化 / 全基因组关联研究 / 逆方差加权法