足细胞损伤机制及其治疗糖尿病肾病潜在策略的研究进展

Research progress in mechanism of podocyte injury and its potential therapeutic strategies for diabetic nephropathy

摘要

糖尿病肾病（DN）是全球范围内终末期肾病的主要致病因素，其发病机制涉及多重细胞和激素分子通路失调。足细胞在DN进程中发挥核心作用，其损伤程度与蛋白尿、肾小球滤过率和肾小球硬化等肾脏损伤的病理变化有密切关联。然而，由于氧化应激、脂质代谢异常和线粒体损伤等多种机制复杂且相互影响，足细胞损伤的确切机制尚待阐明。现结合国内外关于DN足细胞损伤核心机制的研究进展，并归纳总结针对上述机制在DN治疗中的研究和应用，特别是其所衍生的潜在治疗靶点及相关药物研发动态，为开发DN临床治疗策略提供理论依据。

Abstract

Diabetic nephropathy （DN） is a significant causative factor of end-stage renal disease globally， and its pathogenesis involves dysregulation of multiple cellular and hormonal pathways. Podocytes play crucial roles in the process of DN， with the extent of podocyte injury closely associated with key pathological manifestations of renal damage， such as proteinuria， glomerular filtration rate， and glomerulosclerosis. However， due to the complexity and interplay of mechanisms contributing to podocyte injury， such as oxidative stress， abnormal lipid metabolism， and mitochondrial damage， the precise mechanisms underlying podocyte injury remain incompletely understood. This review integrated the latest research findings from both domestic and international studies on the core mechanisms of podocyte injury in DN. Furthermore， this article summarized the implications of these mechanisms for DN treatment， particularly focusing on potential therapeutic targets and the development of related pharmacological interventions derived from targeting podocyte injury pathways， so as to provide a theoretical foundation for the development of clinical therapeutic strategies for DN.

关键词

足细胞 / 损伤机制 / 糖尿病肾病 / 治疗靶点 / 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 / 线粒体损伤

Key words

Podocyte / Injury mechanism / Diabetic nephropathy / Therapeutic target / Renin-angiotensin-aldosterone system / Mitochondrial damage

足细胞是一种具有特定功能和终末分化的肾小囊脏层上皮细胞，增殖能力较差；其位于肾小球基底膜的外表面，构成了肾小球滤过屏障结构的最外层，并通过裂孔隔膜在脂筏中的组装，在维持肾小球滤过屏障的完整性中发挥关键作用^［1］。足细胞自我修复与再生能力有限，药物、免疫和感染等多种因素均可对足细胞造成不可逆转的损伤^［2］。足细胞损伤也是蛋白尿和肾小球相关疾病发生的关键因素，其可导致蛋白尿形成，并进一步加速慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生发展。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）作为CKD的主要原因之一，约30%的糖尿病患者会发展为CKD。目前，国内外关于足细胞损伤引起DN的相关研究多聚焦于单一损伤途径的探讨，缺少对相关损伤通路间的相互关系的全面认知。本文作者结合最新的国内外研究成果，从多个角度系统探讨足细胞损伤的相关机制、通路及靶点，综合分析不同损伤途径及其相互作用，阐明足细胞损伤在DN中的影响，以期为DN的预防和治疗提供科学依据。

1 足细胞损伤机制

1.1　氧化应激

氧化应激源于体内氧化与抗氧化作用的失衡，其特征是活性氧（reactive oxygen species，ROS）过剩，主要来源包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶、线粒体呼吸链、一氧化氮合成酶和黄嘌呤氧化酶等，在多种细胞内信号传导通路中扮演重要角色。ROS的积累可致蛋白质、核酸和其他大分子物质损伤，最终导致细胞损伤。肾细胞中的氧化应激会引发一系列生理和病理过程，包括脂质过度积累、DNA损伤、蛋白质修饰、促炎和纤维化途径的激活及细胞凋亡等^［3］。

线粒体呼吸链和NADPH氧化酶被认为是肾细胞中ROS的主要来源。研究^［4］显示：线粒体ROS（mitochondrial ROS，mtROS）可激活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）/炎性小体通路从而诱导促炎，并将线粒体细胞色素C释放至胞质基质，引起细胞凋亡。NADPH氧化酶可被晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPPs）诱导激活，促进ROS生成，从而诱导Wnt/β-连环蛋白通路激活，导致足细胞去分化和上皮间充质转化^［5］。此外，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）可通过血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）激活Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）诱导的NADPH氧化酶-ROS级联反应，从而对足细胞功能造成损害^［6］。

1.2　脂质代谢异常

足细胞对脂质稳态失衡高度敏感，其功能障碍被称为脂毒性。其中，脂质及其调节蛋白是维持足细胞功能的关键因素。足细胞脂质代谢在蛋白尿性肾病中发挥重要作用^［7］，以胆固醇累积引起的足细胞损伤机制为近年研究核心。ATP结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）和ATP结合盒转运体G1（ATP-binding cassette transporter G1，ABCG1）负责介导胆固醇向高密度脂蛋白受体的外排过程，ABCA1表达下调可导致细胞内胆固醇沉积过度，进而导致足细胞损伤^［8］。研究^［9］发现：沉默调节蛋白6（silent information regulator 6，SIRT6）可通过上调ABCG1表达来促进胆固醇流出，并减少足细胞胆固醇积累。FU等^［10］研究发现：连接黏附分子（junctional adhesion molecules，JAMs）可通过抑制沉默信息调节因1（infor-silent mation regulator 1，SIRT1）介导腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号通路以调控足细胞脂质积累。研究^［11］显示：鞘磷脂（尤其是神经酰胺）在足细胞损伤中有重要作用，特异性缺失Asah1基因的小鼠显示出肾小球内神经酰胺蓄积、足突（foot process，FP）消失和肾病蛋白尿等症状。可见脂质代谢在足细胞损伤及其相关疾病中起关键作用，靶向调控胆固醇和其他脂质的流出与流入可能为其治疗提供新的策略。

1.3　线粒体功能障碍与损伤

足细胞作为高耗能细胞，其功能依赖于线粒体供能。因此，线粒体功能障碍是足细胞损伤和死亡的重要因素。研究^［12］显示：高糖（high glucose，HG）环境可促进原癌基因酪氨酸蛋白激酶激活，并通过抑制FUN14结构域蛋白1（FUN14 domain-containing 1，FUNDC1）介导线粒体自噬，诱发足细胞损伤。研究^［13］显示：线粒体融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）作为维持线粒体形态和功能完整程度的关键蛋白质，其缺失可阻碍受损线粒体的清除，从而导致足细胞损伤。

线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）损伤同样会引起足细胞损伤。FENG等^［14］发现：足细胞的mtDNA复制受损可引起线粒体活性氧水平升高、膜电位降低和线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）表达下调与ATP合成减少，最终导致线粒体功能障碍及足细胞损伤。尽管现有证据表明足细胞中线粒体功能障碍参与足细胞损伤进展，但其作为原发因素影响足细胞功能的机制尚未完全阐明，有待深入探索。

1.4　血流动力学异常

血流动力学参数改变对人体的生理和病理进程均有重大影响，血流动力学异常在DN早期也是一项关键特征。肾小球滤过率升高在DN进展中起关键作用，这主要归因于肾脏血管阻力降低，尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力的降低，导致肾小管内血浆流量增加。此外，这一过程也受到肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活驱动，涉及蛋白激酶C、生长激素和转化生长因子β等。长期存在的高血糖微环境引起的血流动力学异常是导致肾小球足细胞损伤的关键病理生理过程。Ang Ⅱ是RAS的核心效应激素分子，在正常生理状态下维持肾脏内稳态。研究^［15］显示：在足细胞损伤途径中，AT1R信号传导在足细胞骨架破坏中起主要作用。横向剪切应力也是足细胞脱离毛细血管表面的潜在驱动因素。BUTT等^［16］研究发现：横向剪切应力是足细胞损伤中最关键的物理作用力，肾小球内压升高后该力增强并驱动足细胞脱落增加，这也是足细胞从毛细血管表面脱落的初始机制。因此，针对性改善血流动力学异常并减轻横向剪切应力，可能成为有效缓解足细胞损伤的研究方向。

1.5　钙离子通道异常

由于足细胞的结构和功能主要受细胞内钙信号调节，钙离子通道异常可能促进足细胞损伤。足细胞的钙稳态主要依靠质膜钙通道调节。研究^［17］显示：钙池操纵性钙通道（store-operated calcium channels，SOC）及其下游信号有助于维持足细胞结构完整性，参与肾小球滤过屏障的生理调节。TAO等^［18］研究表明：钙池操纵性钙内流（store-operated calcium entry，SOCE）可调节足细胞中Nephrin水平。研究^［19］显示：钙信号增强可能导致细胞骨架解体和肌动蛋白重塑，提示足细胞损伤，而钙释放激活钙通道调节分子1（calcium release-activated calcium modulator 1，CRACM1）作为关键组分介导SOCE，可调节细胞骨架蛋白的正常分布和组织。研究^［20］显示：足细胞是肾脏胰岛素信号的主要靶点之一，足细胞胰岛素信号通路紊乱会损伤肾小球滤过屏障，导致蛋白尿的发生与发展。这些研究均表明SOCE对于足细胞完整性必不可少，深入研究钙稳态调控可为未来阐明足细胞损伤机制提供新方向。

2 针对足细胞损伤的DN治疗策略

DN是全球性公共卫生挑战，其疾病负担日益加重。截至2023年，全球糖尿病患者人数达5.37亿，总患病率为6.1%，其中我国患者约1.41亿，占全球病例的26.26%。在此基础上，30%~40%糖尿病患者会发展为CKD。基于足细胞损伤在DN中的核心作用，针对足细胞损伤保护开展DN治疗的策略成为研究焦点。基于前述氧化应激、脂毒性、线粒体损伤和血流动力学四个方面，本文归纳足细胞靶向的DN治疗策略和临床药物研究进展。相关药物、靶点和信号通路见表1。

2.1　针对足细胞氧化应激损伤机制的DN治疗策略

核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）是细胞防御氧化应激的关键转录因子，其通过促进多种抗氧化基因表达发挥抗氧化作用。研究^［21］显示：Klotho蛋白表达升高可明显增强足细胞中Nrf2及其下游靶点的激活和表达，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和醌氧化还原酶1［NAD（P）H： quinone oxidoreductase 1，NQO-1］，可有效缓解HG诱导的氧化应激和细胞凋亡。XU等^［22］研究发现：足细胞暴露于HG后，抑制其泛素特异性蛋白酶15（ubiquitin-specific protease 15，USP15）可增强Nrf2及其靶基因表达，从而减轻氧化应激和炎症。CHEN 等^［23］ 研 究 显 示：糖 原 合 成 酶 激 酶 3β（glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3β）在足细胞中高度富集，其沉默可明显促进Nrf2靶向抗氧化分子表达，抑制足细胞损伤，是DN肾小球足细胞损伤的关键调节因子。另有研究^［24］表明：含三联基序蛋白32（tripartite motif-containing protein 32，TRIM32）作为调节细胞凋亡和氧化应激的关键蛋白，其敲低时可通过调节蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/GSK-3β信号传导增强Nrf2信号，从而保护足细胞免受HG损伤。DNA损伤应答蛋白1（regulated in development and DNA damage response 1，REDD1）表达下调同样可通过调节AKT/GSK-3β通路调控Nrf2激活^［25］。可见Nrf2靶向活化有望作为氧化应激引起的足细胞疾病的潜在治疗靶点。

微小RNA（microRNA，miRNA）在DN等多种疾病的发展中具有重要作用。研究^［26］显示：在DN小鼠和HG诱导的足细胞中，长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）1500026H17Rik表达上调，其表达下调可通过调控miR-205-5p/早期生长反应蛋白1（early growth response protein 1，EGR1）通路来减轻HG诱导的足细胞损伤。ZHOU等^［27］研究发现：上调的lncRNA SNHG5可抑制microRNA-26a-5p，导致介导足细胞损伤的瞬时受体电位阳离子通道6（transient receptor potential canonical type 6，TRPC6）mRNA和蛋白表达水平升高；这一发现提示靶向SNHG5/miR-26a-5p/TRPC6信号级联有望成为DN的治疗策略。AOPPs水平可作为DN中氧化应激的双重标志物，既是触发因素，也是氧化应激指标之一。研究^［28］显示：小干扰RNA（small interfering RNA， siRNA）沉默叉头转录因子O亚型3a（forkhead box O3a，FOXO3a）表达可抑制AOPPs诱导的足细胞凋亡，提示FOXO3a在介导AOPPs诱导的足细胞损伤中起关键作用，并为DN中的足细胞损伤提供了新靶点。可见目前抗足细胞氧化应激的相关研究涉及多条信号通路，包括Nrf2、FOXO3a、lncRNA 1500026H17Rik/miR-205-5p/EGR1信号级联和lncRNA SNHG5/miR-26a-5p/TRPC6信号级联等。

多种药物在靶向缓解足细胞氧化应激中展现出潜在应用前景。WADIE等^［29］研究显示：长春西汀通过其抗氧化和抗HG作用及对NF-κB信号通路的干扰作用，可提高足细胞肾上腺素和Podocin蛋白水平，并减少基底膜增厚和细胞外基质沉积。WANG等^［30］研究发现：白藜芦醇可通过激活AMPK抑制氧化应激，减少足细胞凋亡，从而改善DN。XING等^［31］研究发现：黄芪甲苷Ⅳ可激活DN患者的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR γ）- Klotho-FOXO1轴，抑制氧化应激，减少足细胞凋亡。2.2　针对足细胞脂毒性损伤机制的DN治疗策略　 足细胞脂毒性损伤机制涉及多条信号通路交互作用。研究^［32］显示：Ang Ⅱ可诱导Ras相关蛋白Rab 11（Ras-related protein Rab-11，Rab11）上调，通过增加低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）介导的胆固醇内流，促进足细胞中胆固醇沉积与损伤。FU等^［10］研究发现：足细胞中连接黏附分子样蛋白（junctional adhesion molecule‐like protein，JAML）表达升高可抑制SIRT1表达及其下游效应器AMPK，SIRT1-AMPK途径促进JAML介导的固醇调节元件结合蛋白1（sterol-regulatory element binding protein1，SREBP1）表达，从而调节足细胞内脂质积聚。G蛋白偶联受体43（G protein-coupled receptor 43，GPR43）激活介导的脂毒性也会造成足细胞损伤。研究^［33］显示：GPR43激活可增强足细胞中细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK 1/2）活性和表皮生长因子受体1（epidermal growth factor receptor 1，EGFR1）表达，促进胆固醇流入并抑制细胞自噬，从而加剧足细胞损伤。

研究^［34］显示：足细胞脂质毒性可导致线粒体功能障碍，使mtDNA泄露至胞质并激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）-干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）/TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）/p65通路引起足细胞受损；通过抑制剂抑制STING/TBK1后，足细胞产生自主保护作用，损伤明显好转。ZUO等^［35］研究发现：卷曲螺旋结构域蛋白92（coiled coil domain containing protein 92，CCDC92）参与足细胞损伤，特异性敲除CCDC92可提高ABCA1蛋白水平，进而调节固醇和磷脂转运，维持脂质代谢稳态并逆转足细胞损伤。HUA等^［36］研究发现：B类清道夫受体CD36可通过ROS激活的TRPC6通道动态重塑足细胞肌动蛋白细胞骨架，破坏足细胞FP结构，提示CD36可能成为治疗高脂血症所致肾损伤的靶点，可见Rab11、SIRT1-AMPK途径、GPR43、mtDNA-cGAS-STING通路、CCDC92和CD36可能成为临床足细胞脂毒性损伤机制的潜在治疗靶点。

基于前述靶点，多种药物已应用于改善足细胞脂毒性。研究^［37-38］显示：来自传统中草药植物提取的莫诺苷（Morroniside）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净均能通过恢复ABCA1的表达来加速胆固醇外流，从而缓解脂质沉积造成的损伤。Morroniside可与过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-α，PGC-1α）结合，实现双向调控：一方面介导PGC-1α/肝脏X受体（liver X receptors，LXRs）/ABCA1信号通路调节足细胞胆固醇流出，另一方面通过PGC-1α/PPARγ/CD36信号通路控制细胞胆固醇流入，从而改善DN足细胞脂毒性。

2.3　针对足细胞线粒体障碍与损伤机制的DN治疗策略

Ang Ⅱ诱导的线粒体功能障碍在足细胞损伤中起关键作用。LUO等^［39］发现：Ang Ⅱ可诱导甘油-3-磷酸脱氢酶1（glycerol-3-phosphate dehydrogenase-1，GPD1）上调，激活足细胞内异常的糖酵解途径，从而导致足细胞内脂质积累和线粒体损伤。CHEN等^［40］研究显示：Ang Ⅱ可通过增强动力蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）磷酸化从而促进线粒体分裂，该效应在SIRT6基因敲除时更为明显；SIRT6缺失还可增强Ang Ⅱ诱导的Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶1（Rho-associated coiled-coil containing protein kinase 1，ROCK1）表达，进一步促进DRP1磷酸化和线粒体分裂。在钙离子通道异常造成的足细胞损伤途径中，Ang Ⅱ也发挥重要作用。研究^［41］显示：Ang Ⅱ可通过生成三磷酸肌醇（inositol trisphosphate，IP₃）介导内质网钙离子释放，激活SOCE继而介导HG足细胞骨架重塑、足细胞凋亡和线粒体呼吸功能障碍，可见SOCE、SIRT6和GPD1可作为抑制Ang Ⅱ诱导足细胞线粒体损伤的重要靶点。

研究^［42］显示：lncRNA 585189与核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNP）A1在nt224基序（TAGGGA）结合，并破环hnRNP A1蛋白稳定性，进而抑制SIRT1 mRNA和蛋白表达，导致线粒体功能障碍和足细胞损伤。FU等^［43］发现：足细胞中丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）的四聚体构象及其酶活性对线粒体功能和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）持续性表达起关键作用，PKM2过表达可通过旁分泌VEGF等因子保护肾小球线粒体功能，从而抵抗HG毒性损伤。A激酶锚定蛋白1（A-kinase anchoring protein 1，AKAP1）-DRP1信号通路是调控足细胞线粒体损伤的关键通路。研究^［44］显示：HG环境下AKAP1的降解可抑制DRP1 Ser637位点磷酸化，促进DRP1易位至线粒体，加剧线粒体分裂和足细胞损伤。以上研究揭示了靶向AKAP1-DRP1信号轴、lncRNA 585189和PKM2在改善DN足细胞损伤中的潜在应用价值。

基于以上通路应用的药物也取得一定进展。研究^［45］表明：线粒体靶向抗氧化剂Mito-TEMPO可通过同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1（PTEN-induced kinase 1，PINK 1）/帕金蛋白（Parkin RBR E3 ubiquitin-protein ligase，Parkin）通路介导的线粒体凋亡抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性小体活化，从而改善足细胞损伤。QIN等^［46］研究显示：小檗碱可通过抑制DRP1介导的线粒体分裂和功能障碍来保护足细胞，具有治疗DN的临床转化潜力。

2.4　针对足细胞血流动力学损伤机制的DN治疗策略

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）作为最经典的血流动力学通路，其核心效应分子Ang Ⅱ也被认为是损伤足细胞的关键病理因子。研究^［47］显示：足细胞中的一氧化氮（nitric oxide，NO）信号由Ang Ⅱ通过血管紧张素Ⅱ型受体（angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R）刺激触发，NO异常升高可导致足细胞体积增加，影响肾小球滤过屏障的完整性。WANG等^［48］研究发现：在Ang Ⅱ诱导损伤的足细胞中，Nephrin和Podocin表达水平降低，促凋亡因子Caspase-9表达水平升高，这一过程依赖于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT通路的抑制，从而使NF-κB失活，诱导足细胞损伤。因此，Ang Ⅱ在维持肾小球血流动力学动态平衡中也是关键靶点。

基于以上关键靶点，多种药物在改善血流动力学异常引起的足细胞损伤中显现治疗潜力。研究^［49］发现：安体舒通可通过调节血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）1、ACE2和醛固酮水平，部分抑制RAAS通路，促进足细胞自噬，从而改善DN。DING等^［50］研究表明：阿利吉仑可通过下调AT2R和ACE2的表达，抑制Ang Ⅱ/Ang1-7信号轴，从而改善糖尿病大鼠的症状。

3 总结与展望

蛋白尿不仅是CKD进展的主要危险因素，其程度会随着足细胞功能减退和存活数量下降而进一步恶化。足细胞损伤在蛋白尿的发生中起关键作用，有效抑制和逆转足细胞已成为肾脏疾病治疗的

核心策略。在DN中，足细胞损伤机制呈高度复杂性，相同信号通路常同时参与足细胞氧化应激、凋亡和自噬等多种形式的损伤。当前证据表明：Ang-Rab11轴介导的LDLR内吞循环障碍驱动胆固醇异常沉积与SIRT6缺失诱发的DRP1磷酸化及线粒体过度分裂，二者共同构成脂毒性-氧化应激恶性循环；CD36/TRPC6调控的肌动蛋白重构和Nrf2抗氧化通路失活进一步加速滤过屏障崩溃。针对上述级联反应，靶向Rab11功能恢复联合线粒体分裂抑制、增强Nrf2信号及阻断CD36脂质传感的多维干预策略，有望通过协同调控“代谢-氧化-骨架”轴突破单靶点治疗局限，为临床提供兼具机制特异性和病理覆盖度的解决方案。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82470742)

国家自然科学基金面上项目(82270753)

吉林省科技厅自然科学基金面上项目(YDZJ202301ZYTS132)

吉林省肾脏病基因精准医疗科技创新中心项目(YDZJ202502CXJD054)