miRNA对新生儿缺氧缺血性脑损伤保护作用的研究进展

Research progress in protective effect of miRNA on neonatal hypoxic-ischemic brain injury

摘要

缺氧缺血性脑损伤（HIBD）是导致新生儿死亡和婴幼儿神经系统功能障碍的主要原因，是新生儿学界研究的热点。微小RNA（miRNA）参与神经发育，其变化与HIBD病理演变存在密切关联，但目前缺乏对miRNA在疾病不同病理阶段具体作用及其机制研究的有效整合。现综述近年有关 miRNA在HIBD不同阶段的研究，在缺氧缺血期，一些缺氧相关miRNA的异常表达可作为新的生物学诊断指标；而在脑水肿期，miRNA可能通过维护血脑屏障完整性，减轻神经元肿胀和结构改变；在脑梗死期，miRNA可抑制凋亡蛋白的表达，提高神经元存活率，减少脑梗死面积，改善神经行为。miRNA在HIBD中的作用机制研究有助于为HIBD的诊疗策略研究提供新的思路。

Abstract

Hypoxic-ischemic brain damage （HIBD） is a leading cause of neonatal mortality and neurological dysfunction in the infants， and it remains a focal point of research in neonatology. MicroRNA （miRNA） is involved in neural development， and its alterations is closely associated with the pathological progression of HIBD. However， there is a lack of effective integration of studies on the specific roles and mechanisms of miRNAs at different pathological stages of the disease. This review summarized the recent researches on miRNA in various stages of HIBD. During the hypoxic-ischemic phase， abnormal expression of certain hypoxia-related miRNA can serve as novel biological diagnostic markers. In the cerebral edema phase， miRNA may maintain the integrity of the blood-brain barrier， alleviating neuronal swelling and structural changes. In the cerebral infarction phase， miRNA can inhibit the expression of apoptotic proteins， enhance the neuronal survival rates， reduce the infarct size， and improve neurological behavior. Further research into the mechanisms of miRNA in HIBD will provide new insights for the development of diagnostic and therapeutic strategies for HIBD.

关键词

缺氧缺血性脑损伤 / 发病机制 / 微小RNA / 新生儿 / 神经炎症

Key words

Hypoxic-ischemic brain damage / Pathogenesis / MicroRNA / Newborn / Neuroinflammation

新生儿缺氧缺血性脑损伤（hypoxic ischemic brain damage，HIBD）是由于围生期窒息引起未成熟脑组织的缺氧缺血性损害，甚至导致新生儿死亡或婴幼儿永久性神经系统功能障碍^［1-2］。然而，目前对HIBD发病机制尚未完全阐明，且缺乏特异性的治疗方法，目前的方法并未能有效阻止新生儿死亡和神经系统后遗症的发生^［3-4］。因此，深入探讨HIBD的发病机制，寻找更加有效的防治方法来改善其预后具有重要意义。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一类具有进化保守性的小分子非编码单链 RNA，长度为20~25个核苷酸，主要通过与靶基因miRNA的3'非编码区（3'UTR）互补配对来调控靶基因的表达^［5］。miRNA作为转录后水平的调控因子，在真核生物的基因表达、个体发育、细胞增殖、分化与凋亡、生物进化和疾病发生等多方面起关键作用^［5-7］，近年来受到学者的高度关注。研究^［8-10］显示：miRNA参与神经系统发育的多个阶段，与神经元分化、脑组织发育和高级神经功能（学习和记忆等）有关，同时在 HIBD 的发展过程中起重要作用。国内学者分析了特定miRNA与HIBD严重程度的关联性及其作用机制^［11-13］，研究^［14］显示：左旋半胱氨酸（L-Cysteine，L-Cys）可以通过调节miR-9-5p/C-X-C基序趋化因子配体11（C-X-C motif chemokine ligand 11，CXCL11）通路发挥神经保护作用，在下调促炎因子表达、减少HIBD后脑梗死面积和神经元凋亡数的同时，显著改善小鼠的长期空间学习记忆功能障碍，为神经保护治疗提供了新靶点。国外研究^［15-17］主要集中在HIBD差异表达的miRNA和miRNA与血脑屏障的关系及其作为治疗靶点的潜力等方面。研究miRNA在神经系统发育和HIBD病理生理过程中的作用有助于HIBD早期诊断、预后判定和靶向治疗^［7］。现综述miRNA对HIBD不同阶段保护作用的研究，为该病的诊疗策略研究提供新的思路和方法。

1 miRNA与神经系统发育

miRNA的发现可以追溯到20世纪90年代，LEE 等^［18］采用遗传筛选方法观察到lin-4的转录产物通过抑制LIN-14蛋白表达参与调控线虫幼虫的发育，lin-4基因突变后幼虫仅能停留在L1期。根据目前所鉴定的基因功能，20%~40%的miRNA参与脑组织发育，特别是中枢神经系统富含和特有的miRNA在其生长的时序及空间维度上精确地调节神经元、轴树突以及突触的分化、形成和迁移等重要过程^［19］。miR-124可以在转录后水平抑制神经祖细胞中REI沉默转录因子来增强神经元特异性基因的表达，并通过下调多聚嘧啶核苷酸序列结合蛋白（polypyrimidine tract-binding protein，PTPB）的表达控制神经元分化的方向^［20］。通过印迹杂交技术分析miRNA变化对脑发育的影响，研究^［21］显示：从胚胎期至出生后的各阶段，miRNA表达丰度发生显著改变，其中miR-9通过神经源性基因Notch同源蛋白（neurogenic gene Notch homologous protein 1，Notch1）/ 发状分裂相关增强子 （hairy and enhancer of split，Hes）信号通路增强神经发生和胶质形成，其表达失调会导致小鼠严重的脑发育缺陷，提示miRNA可以适时打开或关闭某些特定基因来发挥作用。基于miRNA在不同类型的神经细胞中存在差异性表达，其不仅能调控神经祖细胞的定向分化，还能维持其遗传性状和正确的形态结构，如在miRNA加工成熟过程中，dicer酶发生突变后无法形成正常的神经胚，而过表达miR-124可逆转脑损伤^［22］。miR-128和miR-23分别在神经元及星形细胞中高表达^［23］，let-7b过表达则抑制孤儿核受体Tailless样蛋白（tailless-related orphan nuclear receptor，TLX）生成，降低神经祖细胞、新生神经元和星形胶质细胞的增殖^［24］，上述研究结果证明了miRNA可以在脑发育特定时间段促进神经元的特化并维持其特性。

miRNA作为树突棘形态和功能发育的重要调节因子，对未成熟脑的可塑性也发挥关键作用。研究^［25］显示：原子力显微镜下，miR-134主要分布于海马神经树突棘颈处，其含量在形态和功能各异的树突棘之间存在差异，通过抑制肌动蛋白调节因子lim 区域激酶1（lim domain kinase 1，Limk-1）miRNA的翻译，或参与改变突触结构修改突触连接的形成负向调节，从而突触传递和树突棘的大小，并与树突棘的生长和密度呈负相关关系。氧化应激过表达miR-134会导致脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平降低，损伤突触可塑性，敲除miR-134可缓解突触长时程增强效应（long-term potentiation，LTP）缺陷和记忆损伤^［26］。在皮层神经元的发育过程中，生长锥过表达miR-17~miR-92簇可靶向减少远端轴突磷酸酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）含量，控制轴突生长。位于海马神经中含量丰富的miR-132促进树突形成和突触整合，通过调节N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体活性下调NR2A翻译，增加树突脊密度，增强短时程突触可塑性，其表达下调会限制该趋势，从而影响树突正常发育，导致突触活动降低和突触棘含量减少，损害神经传递功能；miRNA参与突触可塑性的多种层次调节，调控近80%的突触前/后转录，显著影响认知发育和功能的改变^［27］。

2 miRNA与HIBD病理生理过程

2.1　miRNA 与脑缺氧缺血

围产期不良事件造成的缺氧是HIBD发病的核心原因。循环血液中氧含量减少随即带来的是脑灌注降低，缺氧与缺血互为因果的恶性循环可引发其他病理机制，在构建大脑中动脉阻塞脑缺血动物模型后的最初几小时，miR-335表达水平先降低，24 h达到峰值后又逐渐降低，提示其表达水平改变与脑细胞原发性能量损伤到线粒体功能衰竭、再到代谢功能部分恢复的时相性相一致。因此在脑损伤后立即注射miR-335模拟物，24 h给予其抑制物可以发挥神经保护作用^［28］。miR-497则通过抑制抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和B细胞淋巴因子-w（B cell lymphoma-w，Bcl-w）的翻译来拮抗缺氧缺血导致的神经元凋亡^［29］。一项纳入106例HIBD患儿的前瞻性队列研究^［30］结果显示：缺氧与miR-384表达水平呈负相关关系，窒息越严重的患儿，其血清miR-384表达水平降低越明显，HIBD分度和神经行为量表评分越差，促炎因子水平升高越明显。WINKLER等^［31］进一步发现窒息新生儿脐血中存在因缺氧特异表达的miRNA，其中亚低温治疗的新生儿中miR-30e-5p表达水平明显升高，中/重度HIBD和随访过程中出现神经发育不良结局的新生儿miR-145-5p表达水平明显升高，提示miRNA可为缺氧缺血早期疾病发展提供初步判断，有望成为鉴别亚低温治疗和不良预后的生物标志物。采用基因芯片和微阵列2种方法比较健康、围产窒息及HIBD新生儿出生3 h内脐血中miRNA表达谱，结果表明：HIBD新生儿脐血中至少有107个miRNA表达异常，其中miR-374a、miR-181b、miR-181a、miR-151a、miR-148a和miR-128-表达水平升高，miR-374a表达水平降低，并与神经系统损伤分子生物学机制存在密切关联^［32-33］。缺氧缺血自我复苏新生大鼠模型研究^［34］也证实存在38个差异表达的miRNA，进一步对高度显著差异的miRNA分析预测其靶点（靶基因分值>90分），发现miRNA对缺氧缺血有积极的应答，部分靶基因与HIBD发生、婴幼儿期中枢神经系统发育及不良预后存在高度关联，其中 miR-200和miR-471家族有望成为新的生物学诊断指标。

2.2　miRNA 与脑水肿

脑水肿是 HIBD 早期病理改变，逆转细胞肿胀、争取更快地恢复细胞代谢功能有利于遏制脑部的进一步病理变化。miR-210抑制紧密连接蛋白和黏附连接蛋白的表达，进而破坏血脑屏障完整性，但通过侧脑室注射抗miR-210寡核苷酸序列（miR-210 locked nucleic acid，miR-210-LNA）可以减轻神经元肿胀和结构的改变，避免不可逆性脑水肿发生和神经元进入坏死阶段^［35］。对水分子高效通透的水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）广泛分布于中枢神经系统，是维持血脑屏障发育和稳定的重要蛋白。miR-130a是一种强转录抑制因子，miR-130a-LNA可有效缓解缺氧缺血动物模型脑水肿程度，减少缺血再灌注脑梗死范围^［36］。大鼠脑出血模型研究^［37］显示：miR-93表达水平明显升高，通过下调miR-93可以减轻脑水肿、抑制神经元凋亡，促进脑出血大鼠神经功能的恢复，这可能与抑制Toll样受体-4（toll-like receptor 4，TLR-4）核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路及促进AQP4表达有关。

2.3　miRNA与神经炎症

炎症激活和扩散是HIBD发生发展的主要原因。miR-374a-5p通过靶向负调控母体抗生物皮肤生长因子同源物6（small mothers against decapentaplegic family member 6，SMAD6）基因减轻新生大鼠脑损伤，抑制小胶质细胞炎症小体复合物NOD样受体家族含pyrin结构域 蛋 白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）信号激活，减少神经元-小胶质细胞相互作用下各类炎性介质释放，减轻氧化应激损伤^［38］。双荧光素酶报告基因实验^［39］结果显示：miR-204能够与靶基因p53调节的DNA复制抑制 因 子（killin， p53-regulatedDNA replication inhibitor，KLLN）调节DNA复制抑制剂的3'UTR靶向结合，通过上调miR-204抑制其表达来增加沉默信息调节因子2相关酶1的活性，起到缓解线粒体损伤、抑制细胞凋亡、减轻炎性反应和氧化应激、促进神经元增殖及恢复新生大鼠神经功能的作用。在缺氧无糖刺激的PC12细胞中转染miR-146b-5p模拟物，可下调炎性因子的表达、上调抗氧化酶水平，通过抑制NF-κB信号通路上游的白细胞介素1受体相关激酶1（interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）的活性发挥脑保护作用^［40］。miR-146a 在小鼠脑缺血期明显升高，通过抑制 NF-kB/IRAK1 信号通路的激活减少炎性因子的产生，缓解缺血性中风后的血脑屏障渗漏^［41］。针对 miRNA 与炎症的关系展开深入研究有助于了解其在疾病中的特异性作用，为该病的治疗提供新靶点。

2.4　miRNA与脑梗死

细胞能量代谢衰竭和其他不可逆损伤可导致神经元坏死，引发不同程度脑梗死。动物实验^［42］显示： miR-210 表达丰度与缺氧缺血脑梗死体积呈正相关关系。miR-210 抑制剂可增加糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）蛋白表达，作用于NF-κB信号通路抑制小胶质细胞介导的炎症反应，减少神经元死亡和脑梗死面积，改善远期神经功能。miR-326过表达降低Delta阿片受体（Delta opioid receptor，DOR）在缺氧缺血状态下的神经保护作用，沉默miR-326上调靶基因DOR能够抑制含半脱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3）和Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 proteinase-3，associated X protein，Bax）蛋白表达，提高神经细胞存活率^［43］。miR-181a拮抗剂可以抑制神经元凋亡，减轻小鼠脑梗死体积，显著改善后期的神经行为功能^［44］。YU等^［45］研究显示：急性脑梗死患者血清中miRNA-122表达水平高于健康对照人群，这与患者的神经功能缺损程度和短期预后呈负相关关系。进一步将miRNA-122模拟物转染到人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）发现：细胞增殖率降低、细胞凋亡率升高。在结扎小鼠大脑中动脉前脑室内注射miR-192-5p可减轻炎症反应和神经元凋亡，缩小脑梗死面积，通过 miR-192-5p靶向下调双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A，Dyrk1A）基因表达发挥脑保护作用^［46］。

3 展 望

尽管目前围产医学和新生儿复苏技术已明显提高，但HIBD仍是世界范围内新生儿严重致残和死亡的重要原因。虽然该病的发生具有明确的病因，但对缺氧缺血后多种损伤机制共同参与和作用下导致大脑发育偏离正常轨迹缺乏系统且深刻的理解，以至于目前的临床诊断、治疗和预后评估缺乏有力的理论支撑。

miRNA在HIBD病理阶段中的表达及其机制研究多出自动物模型，具有一定局限性。鉴于miRNA精细而广泛的调节功能对HIBD具有积极影响，未来应更加深入探讨以下问题：①miRNA 可在转录后水平调控多种基因表达，但其与疾病的确切联系有待进一步研究；②miRNA参与多种生物活动，将其作为治疗靶标可能存在脱靶效应或对其他靶基因产生不良反应，解决体内核糖核酸酶对于miRNA降解和穿过血脑屏障有利，目前有效递送miRNA面临着巨大挑战，临床转化尚需进一步研究；③针对疾病相关miRNA之间的相互作用研究较少，也有待进一步深入探讨。总之，目前相关研究多处于基础阶段，将miRNA作为HIBD的常规临床诊断标志物或治疗手段尚需更多深入研究。

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