巨噬细胞极化对骨性膝关节炎发展进程和治疗效果影响的研究进展

Research progress in effect of macrophage polarization on development process and treatment effect of knee osteoarthritis

摘要

巨噬细胞极化参与骨性膝关节炎（KOA）发生发展的全过程。巨噬细胞通过极化为不同表型，在炎症产生、基质降解、软骨生成抑制和疾病进展中发挥调控作用。M1型巨噬细胞通过分泌大量促炎因子参与炎症反应，促进关节软骨破坏。M2型巨噬细胞则通过释放抗炎因子，维持细胞外基质稳定并促进软骨形成，发挥抗炎和组织修复功能。M1/M2型巨噬细胞比值（简称M1/M2比值）失衡与KOA的发生和进展有密切关系，恢复其动态平衡对KOA的治疗和预防具有重要意义。现基于PubMed和中国知网数据库，以“膝关节骨性关节炎”和“巨噬细胞”为关键词，检索并筛选近10年相关文献并进行综述，聚焦调控巨噬细胞极化治疗KOA这一热点，系统概述巨噬细胞极化过程及其不同表型在KOA中的作用机制，并分别从化学药物、生物活性分子及中医药领域等方面总结通过调控M1/M2比值治疗和预防KOA的最新研究进展，为KOA的防治提供理论参考。

Abstract

Macrophage polarization is involved in the entire process of the occurrence and development of knee osteoarthritis（KOA）. By polarizing into distinct functional phenotypes， macrophages play key regulatory roles in the initiation of inflammation， matrix degradation，suppression of cartilage formation，and progression of the disease. The M1-type macrophages secrete numerous pro-inflammatory cytokines to exacerbate the inflammatory responses and promote the destruction of articular cartilage. Conversely， the M2-type macrophages help maintain the extracellular matrix homeostasis and facilitate cartilage formation by releasing anti-inflammatory factors while suppressing the secretion of inflammatory factors，thereby exerting anti-inflammatory effects and promoting tissue repair. Recent studies have shown that an imbalanced ratio of M1/M2 macrophages（M1/M2 ratio） is closely linked with both the pathogenesis and progression of KOA. Restoration of the dynamic balance between these two subtypes could be an essential strategy for treating and preventing KOA. This article reviewed the current literatures retrieved from PubMed and CNKI databases using the keywords “knee osteoarthritis” and “macrophages” over the past decade. The review introduced the process of macrophage polarization and the mechanisms of different macrophage phenotypes in KOA， and further discussed the recent advances in modulating the M1/M2 ratio for KOA management through chemical drugs， bioactive molecules， and traditional Chinese medicine and so on， aiming to provide the theoretical insights for future research and clinical interventions.

关键词

骨性膝关节炎 / 巨噬细胞 / M1型巨噬细胞 / M2型巨噬细胞 / M1/M2比值

Key words

Knee osteoarthritis / Macrophage / M1-type macrophage / M2-type macrophage / M1/M2 ratio

骨性膝关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种高发的慢性关节退行性疾病，其病理改变包括关节软骨退行性变、软骨下骨损伤、滑膜炎和骨赘形成等^［1］。巨噬细胞对于KOA的发生发展有重大影响，其可通过极化为不同表型进而调控软骨的合成和分解代谢平衡。巨噬细胞是免疫系统的重要成员，在特定刺激下可极化为具有促炎功能的M1型巨噬细胞或具有抗炎和促进组织修复功能的M2型巨噬细胞。在炎症早期阶段，巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞并表现为促炎表型，释放促炎性介质，进而募集其他免疫细胞并促进其分泌炎性细胞因子和趋化因子等，这种炎症环境会促使软骨细胞发生表型改变。这一系列连锁反应可促使蛋白水解酶和炎性细胞因子共同对细胞外基质（extracellular matrix，ECM）造成严重破坏，进而引起软骨细胞降解，加剧滑膜炎症，最终导致病情恶化。M2型巨噬细胞则表现为抗炎表型，其可促进组织修复、清除凋亡细胞并缓解炎症反应，创造有利于软骨细胞成熟和ECM形成的微环境。M1和M2型巨噬细胞在功能上相互拮抗。LIU等^［2］于2018年首次报道了KOA中巨噬细胞M1/M2型巨噬细胞比值（简称M1/M2比值）及其临床意义。目前有关巨噬细胞在KOA中的作用及其机制的研究已取得明显进展，但M1/M2比值失衡在KOA发展中的具体作用机制仍缺乏系统性报道。本研究探讨巨噬细胞极化对KOA的作用机制，并对有关影响M1/M2比值干预KOA的研究进展进行综述，为KOA临床治疗提供新的思路和策略。

1 巨噬细胞极化

作为免疫系统的重要组成部分，巨噬细胞具有强大的吞噬功能，能够吞噬并消化细胞碎片和病原体，还能激活淋巴球或其他免疫细胞，从而有效清除病原体^［3-4］。巨噬细胞具有高度可塑性，在不同病原体或微环境刺激下可以向不同方向分化。研究^［4-5］显示：巨噬细胞极化随着一系列炎症程度而变化，在炎症早期会极化为促炎症的M1型巨噬细胞，而在炎症后期则极化为促修复的M2型巨噬细胞。巨噬细胞极化过程异常复杂，涉及多种信号通路，包括Janus激酶/信号转导和转录激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein-kinase，MAPK）和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）等。上述信号通路在调控巨噬细胞的生理活动中发挥关键作用。M1型极化主要通过NF-κB、JNK和MAPK信号通路实现；PI3K/AKT信号通路激活则促使巨噬细胞向M2型极化，并抑制其向M1型转变。其中，JAK/STAT信号通路机制最为复杂，干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）与该通路相应受体结合会激活信号转导和转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1），从而诱导巨噬细胞极化为M1型；白细胞介素（interleukin，IL）-4和IL-10与该受体结合则引发巨噬细胞向M2型极化^［6-7］。M1型巨噬细胞会释放肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1和IL-6等炎症相关因子及高水平活性氧（reactive oxygen species，ROS），上述物质共同增强先天免疫应答，并通过其吞噬机制来清除体内的异物及细胞碎片^［8］。M2型巨噬细胞可分泌IL-4、IL-10和转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抗炎因子，募集抗炎白细胞并上调吞噬受体表达，进而促进ECM成分合成^［8-9］。在KOA进程中，M1/M2比值难以维持动态平衡，炎症修复过程难以实现，其主要原因是滑膜巨噬细胞从促炎性M1表型转变为抗炎性M2表型受阻，加重KOA滑膜炎^［10］。M1/M2比值失衡可引发关节内低级别炎症，该环境中炎性细胞因子会上调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和血小板结合蛋白基序的解聚素样金属蛋白酶（a disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）表达，从而加剧ECM降解，最终推动KOA进入恶性循环。综上，巨噬细胞极化是KOA病理过程中的核心环节之一。

2 巨噬细胞极化与KOA的关系

KOA是一种影响整个关节的低级别炎症性疾病。KOA早期会产生低级别炎症，此时包括巨噬细胞在内的多种炎症细胞被募集到滑膜关节中，并参与破坏KOA软骨，加剧滑膜炎症。近年来，巨噬细胞极化在KOA中的作用受到关注。巨噬细胞作为生殖系编码的先天免疫受体，可表达多种模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），上述受体可识别外源性病原体相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）和内源性损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）。通过识别PAMPs/DAMPs，巨噬细胞表面的PRRs被激活并启动细胞中相关信号通路，包括NF-κB和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等，分泌炎性细胞因子及趋化因子^［6］。此外，巨噬细胞还可通过炎症小体介导的相关通路识别PAMPs和DAMPs，介导炎症反应发生^［11］。因此，巨噬细胞与KOA发生和进展密切相关，巨噬细胞的极化状态贯穿KOA病程，并发挥关键调控作用。KOA相关的滑膜炎症、软骨合成受阻和修复抑制均与滑膜巨噬细胞的极化状态有密切关联，其可能受到M1型巨噬细胞过度活化及M2型巨噬细胞分泌相对不足的影响。

2.1　M1型巨噬细胞与KOA

炎症早期阶段，巨噬细胞极化为促炎M1型巨噬细胞并分泌大量促炎性因子，对关节软骨产生多方面的破坏性影响，既诱导了软骨细胞的衰老和凋亡，也抑制了ECM关键成分的合成，如蛋白聚糖、聚集聚糖及Ⅱ型胶原等。此外，M1型巨噬细胞所释放的炎性细胞因子有助于促进MMPs和ADAMTS等蛋白水解酶的合成及释放，进一步加剧软骨降解。这一过程对促进KOA滑膜中炎症和软骨降解相关介质产生起重要作用。KOA早期常伴有滑膜炎症，滑膜巨噬细胞在特定刺激条件下极化为M1表型，继而大量释放TNF-α、IL-1和IL-6等炎性因子，上述炎性因子可促进肥大软骨细胞分化和成熟，具有破坏关节软骨组织的作用。其中，IL-1和TNF-α是ECM降解的强效激活剂，TNF-α会促进软骨细胞产生大量 一 氧 化 氮（nitric oxide，NO）、 环 氧 合 酶 2 （cyclooxygenase-2，COX-2）和炎性前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），促进MMPs生成并抑制胶原蛋白及蛋白多糖等合成，诱导软骨细胞凋亡，导致炎症和关节软骨破坏。IL-1β蛋白则可上调MMPs表达，加快ECM降解，使滑膜组织稳态转向分解代谢，从而增加骨和软骨吸收^［12］。除上述促炎因子外，IL-6可激活破骨细胞，促进滑膜产生MMPs，最终导致ECM降解。M1型巨噬细胞除通过释放炎性因子影响软骨形成外，还可通过分泌顶板特异性脊椎蛋白2（roof plate-specific spondin-2，Rspo2）等蛋白质来诱导关节软骨细胞终末分化和基质蛋白聚糖及软骨降解^［13］。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是骨骼和软骨的前体细胞，最早在人类骨髓中被发现，具有体外形成成纤维细胞群的能力，并可参与体内骨组织再生，在软骨形成过程中起关键作用。软骨的生成和修复主要通过2种机制：一种是软骨细胞自身的间质生长，即细胞分裂和增殖；另一种是通过外加生长，由MSCs先分化成骨祖细胞，上述细胞位于软骨膜，并在软骨表面分裂形成新的软骨组织。M1型巨噬细胞可抑制MSCs的软骨分化。LU等^［14］研究显示：与单独培养的MSCs和与M0型巨噬细胞或M2型巨噬细胞共同培养的MSCs比较，M1型巨噬细胞共同培养的MSCs中碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性明显降低。MSCs成软骨分化活性受抑制，进而阻碍软骨修复进程。M1型巨噬细胞释放促炎因子，不仅损伤软骨组织，同时也抑制其修复功能，加剧KOA病情，形成恶性循环。综上，M1型巨噬细胞影响软骨形成主要通过3种机制发挥作用：①直接破坏软骨细胞形态；②通过旁分泌引起软骨细胞的功能异常；③抑制MSCs分化。

2.2　M2型巨噬细胞与KOA

M2型巨噬细胞的极化过程复杂且受到精细调控。在IL-4或IL-13等炎性因子的诱导作用下，巨噬细胞会经历一系列生物学转变，最终极化为具备抑制炎症发展及促进组织恢复功能的M2型巨噬细胞。这一过程在维持机体稳态、调节免疫反应和促进组织修复等方面发挥关键作用。

M2型巨噬细胞可根据不同受体诱导特点产生4种亚型：①由IL-4炎性因子和IL-13炎性因子诱导为M2a型巨噬细胞；②由Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）激动剂诱导为M2b型巨噬细胞；③由IL-10和糖皮质激素诱导M2c型巨噬细胞；④由脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、腺苷和IL-6诱导为M2d型巨噬细胞^［15-16］。M2型巨噬细胞各亚型除均有抗炎效果外，分别具有以下功能^［17］：M2a型巨噬细胞释放TGF-β和IL-10，有助于促进细胞增殖及迁移和凋亡细胞清除；M2b型巨噬细胞释放血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和IL-10，有助于细胞成熟和ECM形成；M2c型巨噬细胞释放IL-10并分泌多种生长因子，有助于组织恢复并减缓炎症反应发生；M2d型巨噬细胞释放VEGF和IL-10，主要作用是加速血管再生和助力伤口愈合。

M2型巨噬细胞在组织修复中发挥主导作用。在KOA进程中，巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化有助于受损关节软骨的修复。DAI等^［18］研究发现：某些生物材料可刺激诱导M2型巨噬细胞极化，后者可释放某些调节性细胞因子，在组织愈合过程中发挥免疫调节作用。此外，M2型巨噬细胞还有助于胶原蛋白代谢周转，维持ECM稳态。在KOA环境下，鱿鱼Ⅱ型胶原蛋白（squid type Ⅱ collagen，SCⅡ）具有明显的免疫调节作用，可诱导巨噬细胞向M2表型极化，进而激活巨噬细胞表达促软骨形成基因，改善软骨细胞周围产生Ⅱ型胶原和糖胺聚糖的微环境，抑制软骨细胞的病理性凋亡和肥大，从而促进软骨修复^［18］。M2型巨噬细胞还可分泌IL-4和IL-10等抗炎因子，这些抗炎因子不仅能够有效抑制炎症反应，更能积极促进组织的修复，从而抑制KOA进展^［19］。QIN等^［20］研究发现：M2型巨噬细胞衍生的凋亡小体可通过上调miR-21-5p表达，抑制炎症因子产生，从而抑制M1型巨噬细胞介导的炎症反应，发挥保护软骨和改善骨关节炎症状的作用。研究^［13］发现：抑制mTOR复合体1（mTOR complex 1，mTORC1）信号通路可促进M2型巨噬细胞极化，并延缓KOA发展。综上，促进巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化是KOA的潜在治疗策略。

2.3　M1/M2比值与KOA

无论是M1型还是M2型巨噬细胞极化，均与软骨退化或修复过程密切相关^［21-22］。关节软骨退化是KOA发生的主要原因之一，因此巨噬细胞极化很可能参与KOA的发病机制。研究^［2］显示：Kellgren-Lawrence等级评分与M1/M2比值存在正相关关系，提示M1/M2比值越大，KOA严重程度可能越高。综上，M1/M2比值失衡在KOA中起关键作用。

M1型巨噬细胞的特征是产生高水平促炎细胞因子和趋化因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6等，上述促炎因子可破坏软骨稳态，加剧关节炎症。ZHANG等^［13］研究显示：滑膜巨噬细胞的M1极化可加剧实验性骨关节炎，提示抑制M1表型的巨噬细胞过度激活可作为KOA治疗的潜在策略。M2型巨噬细胞可产生如血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、 精 氨 酸 酶 1（arginase-1，Arg-1）和TGF-β等多种细胞因子。PDGF在间充质细胞的生长和分化过程中起关键调控作用，其刺激成骨细胞和软骨细胞增殖，并进一步促进软骨和膜内成骨过程。TGF-β是促进软骨细胞生成的关键成分，并具有抑制促炎性细胞因子活性的能力。Arg-1可激活精氨酸途径并生成鸟氨酸，鸟氨酸作为多胺和胶原的前驱物，具有促进ECM生成及组织修复的功能。在上述因子共同介导作用下，M2型巨噬细胞对软骨细胞修复具有明显的促进作用^{［15，23］}。WU等^［24］研究发现：清除KOA小鼠关节腔内激活的滑膜巨噬细胞可减少早期骨赘形成，但会导致后期滑膜炎和软骨退化加重，表明M1向M2的表型转化在KOA治疗中占据重要地位。临床研究^［2］显示：与健康受试者比较，KOA患者滑液中M1/M2比值明显升高。通过抑制M1型巨噬细胞过度激活、促进M2型巨噬细胞激活或诱导M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞等方法，调节M1/M2比值可能是治疗KOA的潜在策略。

3 调节M1/M2比值与KOA治疗

近年来，KOA治疗在多领域取得进展，包括药物、组织工程、生长因子和细胞疗法，但其仍存在局限性，亟待深入探索新的KOA治疗方法。调节M1/M2比值以恢复其平衡是KOA治疗的重要策略，可通过抑制M1极化同时促进M2极化来实现。

3.1　药物疗法

TissueGene-C是一种新型细胞与基因疗法^［25］，由人类同种异体软骨细胞和经工程改造以过表达TGF-β1的辐照细胞所组成，可抑制M1型巨噬细胞的过度激活，并可通过IL-10和TGF-β1促进M2型巨噬细胞极化。研究^［26］显示：衣康酸酯能够抑制IL-1β诱导的软骨细胞炎症，其衍生物4-辛基衣康酸酯（4-octyl itaconate，4-OI）能通过激活Nrf2抑制NF-κB通路发挥作用，在抑制M1型巨噬细胞极化的同时，促进M2型巨噬细胞极化，从而减轻滑膜炎症，抑制软骨细胞凋亡。除上述方法之外，KERSCHENMEYER等^［27］研究显示：硫酸化海藻酸盐可通过抑制M1型巨噬细胞极化发挥治疗KOA的作用，该过程主要通过抑制TNF-α和巨噬细胞相关基因标志物表达。调节M1/M2比值平衡还可以通过促使M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化来实现，从而达到治疗KOA的目的。尽管M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化过程复杂，但体外实验^［28］证实：由中性粒细胞产生的α-防御素1可有效诱导M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化，并将10 ng·mL^-1确定为其最佳效应浓度，提示其可作为治疗KOA的潜在靶点，值得进一步深入研究。研究^［29］显示：人唾液组蛋白1（human salivary histatin-1，Hst1）通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转变，达到降低M1/M2比值从而减少骨和软骨分解来抑制KOA进程的效果。

3.2　细胞疗法

细胞疗法在KOA治疗中也显示出良好疗效，是当前的研究热点之一。MSCs可促进巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化^［30-32］。研究^［33］显示：MSCs通过旁分泌释放has-miR-122-5p、has-miR-148a-3p、has-miR-486-5p、has-miR-let-7a-5p和has-miR-100-5p等miRNAs，激活PI3K/AKT信号通路，促进巨噬细胞向M2型极化。研究^［34］显示：脂肪间充质干细胞（adipose-mesenchymal derived stem cells，ADMSCs）和滑膜间充质干细胞（synovium mesenchymal stem cells，SMSCs）的联合使用可明显降低KOA大鼠关节液中IL-6、TNF-α和IL-1β水平。ZHANG等^［35］研究发现：促进滑膜巨噬细胞从M1型转变为M2型的策略可减轻KOA症状及其进展。综上，MSCs可通过协同促进M2型巨噬细胞极化和抑制M1型巨噬细胞极化来恢复M1/M2比值平衡。还有研究^［36］显示：血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）可通过抑制M1型巨噬细胞极化，促进M2型巨噬细胞极化，调节M1/M2比值平衡。

3.3　中医疗法

中医复方或中药单体也可调节M1/M2比值，发挥缓解或治疗KOA的作用。芹菜素（apigenin，Api）是一种天然类黄酮化合物，可通过瞬时电位受体M7（transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）-mTOR通路调节巨噬细胞极化，阻断MAPK通路，发挥其抗炎作用，从而使M2型巨噬细胞极化增加并抑制M1型巨噬细胞极化，降低M1/M2比值来保护软骨细胞^［37］。成业等^［38］研究表明：巴戟天和淫羊藿提取物均具有上调IL-10、叉头框蛋白P3（forkhead box protein P3，FoxP3）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）表达的能力，上述分子高表达可有效抑制M1型巨噬细胞的活动，且淫羊藿提取物作用于巨噬细胞可上调TGF-β基因表达，促进巨噬细胞极化为具有促进组织修复作用的M2表型。姜黄素作为一种自然存在的酚类抗氧化剂，能够从姜黄、莪术和郁金等传统中药中被提炼出来。研究^［39-40］显示：黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分，其协同IL-13可有效诱导巨噬细胞向M2型极化；黄芪甲苷通过抑制MAPK信号通路，调控M1/M2比值的动态平衡。鉴于黄芪的抗炎作用，其复方制剂的相关研究相继开展。研究^［41］显示：黄芪桂枝五物汤对于KOA有较好疗效，其可促进M1型巨噬细胞向M2型转化，从而改善M1/M2比值失衡，其机制与α7烟碱型乙酰胆碱受体（alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR）激活导致IL-6和IL-1β等表达下调和IL-10和TGF-β表达上调有关。此外，黄芪桂枝五物汤还可抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 （nucleotide combined with structure of oligomerization domain receptor protein 3，NLRP3）/Caspase1的炎症通道，从而减少IL-6、IL-1β和TNF-α表达，有利于软骨细胞恢复^［42］。危一飞等^［43］研究发现：基于防己黄芪汤与五苓散加减化裁而成的防己黄芪消肿方可通过减少M1型巨噬细胞数量降低M1/M2比值。李宏军等^［44］研究显示：舒筋活血胶囊可抑制参与调控M1/M2型巨噬细胞极化相关的JAK2/STAT3信号通路，降低M1型巨噬细胞比例，从而恢复M1/M2比值平衡。XU等^［45］对SD大鼠行前交叉韧带横断和内侧半月板切除术以获得骨关节炎大鼠模型，并进一步使用四妙方干预，研究发现：四妙方可降低大鼠血清中IL-1β和TNF-α水平，抑制MMPs表达上调，恢复MMPs/组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）平衡来阻断软骨基质降解，提示四妙方也许能够降低M1型巨噬细胞水平，从而使M1/M2比值降低。HE等^［46］研究发现：在四妙散的基础上加入续断和补骨脂所组成的改良方剂可通过抑制NF-κB信号通路激活，促进M1型巨噬细胞向M2型极化，从而调节M1/M2比值，并有效改善软骨退化和滑膜炎症。由此可见，中药单体及复方对于调节M1/M2比值以治疗KOA具有巨大潜力。

除药物治疗外，针灸也可调节巨噬细胞极化。杨永菊等^［47］研究发现：电针可通过激活AMP活化蛋白激酶 （AMP-activated protein kinase， AMPK），调节相关因子表达，促进M1型巨噬细胞向M2型极化。还有研究^［48］显示：针刺足三里穴可调节M1/M2比值，诱导M1型巨噬细胞极化为M2型，从而治疗KOA。温针灸可通过抑制单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）/CC趋化因子受体2（CC chemokine receptor 2，CCR2）通路，减少巨噬细胞聚集，降低IL-1β和TNF-α等促炎性因子表达^［49］。针灸可通过调节M1/M2比值治疗KOA，但其具体作用机制相对复杂，有待进一步探索。

4 总结与展望

巨噬细胞极化在KOA的发生发展与修复过程中发挥重要作用。在不同环境刺激下，巨噬细胞可极化为具有促炎作用的M1表型或具有抗炎与修复作用的M2表型，二者均与KOA进程密切相关。中医药和西医药策略均可通过多角度调节M1/M2比值平衡。但目前对于调节巨噬细胞极化的机制尚未清楚，且调节M1/M2比值治疗KOA研究多局限于动物模型和体外细胞实验研究，缺乏相关临床试验证据。后续研究应将药物对巨噬细胞极化的具体机制作为重点关注方向，尽早阐明其作用原理与机制，为临床治疗KOA提供更可靠的科学依据。

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基金资助

吉林省科技厅科技发展计划项目(20230204021YY)