沉默白细胞介素17 受体B基因对肺腺癌A549细胞增殖、侵袭和凋亡的影响及其机制

Effect of interleukin-17 recepter B gene silencing on proliferation, invasion and apoptosis of lung adenocarcinoma A549 cells and its mechanism

摘要

目的 探讨白细胞介素17受体B（IL-17RB）基因沉默对肺腺癌A549细胞增殖、凋亡和侵袭的影响，并阐明其在肺腺癌发生发展中的作用。 方法 培养正常人支气管上皮BEAS-2B细胞和人肺腺癌A549细胞，采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法和Western blotting法检测2种细胞中IL-17RB mRNA和蛋白表达水平。采用脂质体法将IL-17RB小干扰RNA（si-RNA）片段转染至A549细胞中，细胞分为si-NC组和si-IL-17RB组。采用RT-qPCR法和Western blotting法检测IL-17RB沉默效果，细胞计数试剂盒8（CCK-8）法检测2组A549细胞增殖活性，5-乙炔基-2'-脱氧尿嘧啶核苷（EdU）染色检测2组A549细胞中EdU阳性细胞率，流式细胞术检测2组A549细胞凋亡率，Transwell小室实验检测2组A549细胞的迁移细胞数和侵袭细胞数，Western blotting法检测2组A549细胞中B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）、E-钙黏蛋白（E-cadherin）、Snail同源物（Snail）和磷酸化P65（p-P65）蛋白表达水平。 结果 RT-qPCR法和Western blotting法，与BEAS-2B细胞比较，A549细胞中IL-17RB mRNA和蛋白表达水平明显升高（P<0.01）；与si-NC组比较，si-IL-17RB组A549细胞中IL-17RB mRNA和蛋白表达水平均明显降低（P<0.01）。CCK-8法和EdU染色，与si-NC组比较，si-IL-17RB组A549细胞增殖活性和A549细胞中EdU阳性细胞率明显降低（P<0.01）。流式细胞术，与si-NC组比较，si-IL-17RB组A549细胞中细胞凋亡率明显升高（P<0.01）。Transwell小室实验，与si-NC组比较，si-IL-17RB组A549细胞的迁移细胞数和侵袭细胞数均明显减少（P<0.01）。Western blotting法，与si-NC组比较，si-IL-17RB组A549细胞中Bcl-2、Vimentin、N-cadherin、MMP-9、Snail和p-P65蛋白表达水平明显降低（P<0.01），Bax和E-cadherin蛋白表达水平明显升高（P<0.01）。 结论 沉默IL-17RB基因可降低肺腺癌A549细胞增殖和侵袭能力，促进细胞凋亡，并抑制细胞中p-P65蛋白表达水平，其作用机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路有关。

Abstract

Objective To discuss the effect of interleukin-17 receptor B （IL-17RB） gene silencing on the proliferation， apoptosis and invasion of lung adenocarcinoma A549 cells， and to clarify its role in the occurrence and development of lung adenocarcinoma. Methods The normal human bronchial epithelial BEAS-2B cells and human lung adenocarcinoma A549 cells were cultured； real-time fluorescence quantitative PCR（RT-qPCR） and Western blotting method were used to detect the expression levels of IL-17RB mRNA and protein in the two kinds of cells. Liposome method was used to transfect IL-17RB small interfering RNA （si-RNA） fragments into the A549 cells， and the cells were divided into si-NC group and si-IL-17RB group. RT-qPCR and Western blotting methods were used to detect the silencing effect of IL-17RB； CCK-8 method was used to detect the proliferation activities of A549 cells in two groups； 5-ethynyl-2'-deoxyuridine （EdU） staining was used to detect the EdU positive cell rates of A549 cells in two groups； flow cytometry was used to detect the apoptotic rates of A549 cells in two groups； Transwell chamber assay was used to detect the numbers of migration cells and invasion cells of A549 cells in two groups； Western blotting method was used to detect the expression levels of B-cell lymphoma 2 （Bcl-2）， Bcl-2-associated X protein （Bax）， matrix metalloproteinase 9 （MMP-9）， N-cadherin， Vimentin， E-cadherin， Snail homolog （Snail） and phosphorylated P65 （p-P65） proteins in A549 cells in two groups. Results The RT-PCR results showed that compared with BEAS-2B cells， the expression levels of IL-17RB mRNA and protein in A549 cells were significantly increased （P<0.01）； compared with si-NC group， the expression levels of IL-17RB mRNA and protein in A549 cells in si-IL-17RB group were significantly decreased （P<0.01）. The CCK-8 assay results showed that compared with si-NC group， the proliferation activity of A549 cells in si-IL-17RB group was significantly decreased （P<0.01）. The EdU staining results showed that compared with si-NC group， the EdU positive cell rate of A549 cells in si-IL-17RB group was significantly decreased （P<0.01）. The flow cytometry results showed that compared with si-NC group， the apoptotic rate of A549 cells in si-IL-17RB group was significantly increased （P<0.01）. The Transwell chamber assay results showed that compared with si-NC group， the numbers of migration cells and invasion cells of A549 cells in si-IL-17RB group were significantly decreased （P<0.01）. The Western blotting results showed that compared with si-NC group， the expression levels of Bcl-2， Vimentin， N-cadherin， MMP-9， Snail and p-P65 proteins in A549 cells in si-IL-17RB group were significantly decreased （P<0.01）， while the expression levels of Bax and E-cadherin proteins were significantly increased （P<0.01）. Conclusion Silencing IL-17RB gene can reduce the proliferation and invasion abilities of lung adenocarcinoma A549 cells， promote cell apoptosis， and inhibit the expression level of p-P65 protein in cells； its mechanism may be related kinhibiting the nuclear factor-kappa B （NF-κB） singal pathway.

Graphical abstract

关键词

白细胞介素17受体B / 肺腺癌 / 细胞增殖 / 细胞凋亡 / 上皮-间质转化

Key words

Interleukin-17 receptor B / Lung adenocarcinoma / Cell proliferation / Cell apoptosis / Epithelial-mesenchymal transition

目前，肺腺癌的发病率呈逐年上升趋势，已超过肺鳞状细胞癌成为肺癌中最常见的组织学类型，其发病率高、易转移，5年总生存率不足20%^［1］。因此，分析肺腺癌细胞侵袭和转移的分子机制，寻找有效的治疗靶标，已成为当前急需解决的重要问题之一。

研究^［2］发现：慢性炎症与肿瘤发生发展存在密切的联系。白细胞介素（interleukin，IL）-17促炎细胞因子家族（IL-17A~IL-17F）在肿瘤发生发展中的作用日益受到关注^［3-4］。IL-17受体B（IL-17 receptor B，IL-17RB）属于IL-17受体家族，是一种相对分子质量为47 900的跨膜蛋白，其配体为IL-17B和IL-17E^［5］。研究^［6-9］发现：IL-17RB基因在胰腺癌、胃癌和乳腺癌等肿瘤组织中呈高表达，且与肿瘤细胞低分化程度、淋巴结转移和患者不良预后存在密切关联。IL-17RB可促进急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）和乳腺癌细胞的增殖^［9-10］，增强胰腺癌和甲状腺癌细胞的侵袭能力^［6，11］，但其在肺腺癌中的表达及其作用机制尚未明确。因此，本研究探讨IL-17RB沉默对肺腺癌A549细胞增殖、凋亡和侵袭的影响，并初步阐明其作用机制，以期为临床肺腺癌的治疗提供新的分子靶点。

1 材料与方法

1.1　细胞、主要试剂和仪器

人支气管上皮BEAS-2B细胞和人肺腺癌A549细胞由北华大学基础医学院分子医学重点实验室提供。TRIzol试剂（日本TaKaRa公司），ToloScript All-in-one RT EasyMix和SYRB qPCR Master Mix试剂盒（上海吐露港生物科技有限公司），PCR引物合成［生工生物工程（上海）股份有限公司］，IL-17RB、B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）和Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）抗体（武汉爱博泰克生物科技有限公司），DMEM培养基、胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）、Lipo^TM8000转染试剂、BCA 蛋白浓度检测试剂盒、RIPA裂解液、5-乙炔基-2'-脱氧尿嘧啶核苷（5-ethynyl-2' - deoxyuridine，EdU）-488细胞增殖检测试剂盒、ECL试剂、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、E-钙黏蛋白（E-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）、N-钙黏蛋白（N-cadherin）和Snail同源物1（Snail homolog 1，Snail）抗体（上海碧云天生物技术公司），细胞凋亡试剂盒（天津思慕生物科技有限公司），基质胶（美国BD公司），Transwell小室（无锡耐思生命科技公司）。TH4-200荧光显微镜（日本奥林巴斯公司），LongCyte流式细胞仪（北京层浪生物科技有限公司），ChemStidioSA2化学发光成像系统（德国耶拿公司）。

1.2　细胞培养、转染和分组

使用DMEM培养基培养A549细胞和BEAS-2B细胞，添加10% FBS和1%青-链霉素，置于37 ℃、5% CO₂培养箱中培养。计数A549细胞，以每孔6×10⁵个细胞的密度接种于6孔细胞培养板中，待细胞融合度达到80%后进行小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）转染。转染过程严格遵循Lipo^TM8000试剂说明书操作流程，6 h后更换为含血清的DMEM完全培养基。实验分为si-NC组和si-IL-17RB组。

1.3　实时荧光定量PCR（real-time fluorescence quantitative PCR，RT-qPCR）法检测各组BEAS-2B细胞和A549细胞中IL-17RB mRNA表达水平

收集转染48 h的2组BEAS2B细胞和A549细胞，TRIzol裂解法提取细胞总RNA，ToloScript All-in-one RT EasyMix试剂盒逆转录合成cDNA，按照SYRB qPCR Master Mix试剂盒说明书进行RT-qPCR反应，反应条件：25 ℃、10 min，95 ℃、30 s，95 ℃、5 s，60 ℃、30 s，共40个循环。引物序列：IL-17RB F，5'-ACAAACGCGAGCTTCAGTGG-TG-3'， IL-17RB R，5'-ATGCAGTCGCTGCCAC-AAGTAG-3'；GAPDH F，5'-ATGGGGAAGGTG-AAGGTCG-3'，GAPDH R，5'-GGGTCATTGAT-GGCAACAATATC-3'。GAPDH作为内参基因，采用2^-△△Ct法计算IL-17RB基因的表达水平。

1.4　细胞计数试剂盒8（cell counting kit-8，CCK-8）法检测2组A549细胞增殖活性

将A549细胞消化计数，以每孔5×10³个细胞的密度接种于96孔细胞培养板内，依据“1.2”中的方法实施siRNA转染和分组。分别在培养24、48和72 h时间点加入CCK-8试剂，每孔5 μL，37 ℃孵育1 h后，采用多功能酶标仪于波长450 nm处检测吸光度（A）值，继续培养24、48和72 h，重复检测3次，计算平均A值，以A值表示细胞增殖活性。

1.5　EdU染色检测2组A549细胞中EdU阳性细胞率

将转染48 h的2组A549细胞消化计数，以2×10⁴个细胞的密度接种于20 mm共聚焦培养皿中，待细胞贴壁后加入100 µL EdU工作液，终浓度为10 µmol·L^-1，孵育2 h，4%多聚甲醛室温孵育15 min，Triton X-100通透液室温孵育15 min，加Click反应液室温避光孵育30 min，Hoechst 33342溶液室温避光孵育10 min，置于荧光显微镜下观察细胞染色情况，细胞核呈绿色荧光为EdU染色阳性，计数EdU阳性细胞数，计算EdU阳性细胞率。EdU阳性细胞率=EdU阳性细胞数/总细胞数×100%。

1.6　流式细胞术检测2组A549细胞凋亡率

计数转染48 h的2组A549细胞，细胞密度为5×10⁵ mL^-1，用预冷的磷酸盐缓冲液（phosphate buffered saline，PBS）洗涤细胞沉淀，分别加入5 µL Annexin-Ⅴ- FITC和5 µL 7-AAD，室温下避光孵育15 min，流式细胞仪检测2组A549细胞的凋亡细胞数，计算A549细胞凋亡率。细胞凋亡率=（早期凋亡细胞数+晚期凋亡细胞数）/细胞总数×100%。

1.7　Transwell小室实验检测2组A549细胞的迁移细胞数和侵袭细胞数

细胞迁移实验：计数转染48 h的2组A549细胞，取100 µL无血清DMEM，细胞密度为5×10⁴ mL^-1，移至上室，下室加入600 µL含5% FBS的DMEM，培养18 h取出小室。细胞侵袭实验：取80 µL基底胶加入Transwell小室上室，放置于37 ℃、5% CO₂的孵箱中1 h，加入100 µL无血清DMEM，细胞密度为6×10⁴ mL^-1，后续步骤同迁移实验。将取出的小室用4%多聚甲醛固定细胞15 min，结晶紫染色5 min后显微镜下随机选取5个高倍视野，计数2组A549细胞的迁移细胞数和侵袭细胞数。

1.8　Western blotting法检测2组A549细胞中相关蛋白表达水平

RIPA裂解液处理转染48 h的2组A549细胞，BCA试剂盒检测蛋白含量。10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE）后，湿转法将蛋白条带转移至聚偏二氟乙烯（ploy vinylidenefluoride，PVDF）膜上，封闭液室温封闭15 min，放入装有IL-17RB、 Bcl-2、 Bax、 MMP-9、 Snail、 E-cadherin、 N-cadherin、 Vimentin、磷酸化P65（phosphorylated P65，p-P65）和GAPDH的抗体盒中4 ℃孵育过夜（1∶1 000）。次日，加入相应二抗（1∶4 000），室温孵育1 h后加入ECL试剂，化学发光成像系统获取蛋白条带图像，采用Image J软件分析各条带灰度值，计算目的蛋白表达水平。目的蛋白表达水平=目的蛋白条带灰度值/GAPDH蛋白条带灰度值。

1.9　统计学分析

采用GraphPad Prism 9.0软件进行统计学分析。A549和BEAS-2B细胞中IL-17RB mRNA及蛋白表达水平，2组转染的A549细胞增殖活性、EdU阳性细胞率、细胞凋亡率、迁移细胞数和侵袭细胞数以及细胞中IL-17RB、Bcl-2、Bax、Snail、E-cadherin、N-cadherin、Vimentin、MMP-9、Snail和p-P65蛋白表达水平均服从正态分布，以x±s表示，2组间样本均数比较采用两独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1　BEAS-2B细胞和A549细胞中IL-17RB mRNA及蛋白表达水平

RT-qPCR法和Western blotting法检测结果显示：与BEAS-2B细胞（1.00±0.00和0.21±0.04）比较，A549细胞中IL-17RB mRNA（5.73±0.78）和蛋白表达水平（0.42±0.06）均明显升高（P<0.01）。见图1。

2.2　2组A549细胞中IL-17RB mRNA及蛋白表达水平

RT-qPCR法和Western blotting法检测结果显示：与si-NC组（1.00±0.00和0.33±0.09）比较，si-IL-17RB组A549细胞中IL-17RB mRNA（0.52±0.05）和蛋白表达水平（0.14±0.02）均明显降低（P<0.01）。见图2。

2.3　2组A549细胞增殖活性

CCK-8法检测结果显示：与si-NC组（0.59±0.04、0.83±0.04和1.21±0.06）比较，转染24、48和72 h时si-IL-17RB组A549细胞增殖活性（0.46±0.03、0.57±0.05和0.84±0.05）均明显降低（P<0.05或P<0.01）。见图3。

2.4　2组A549细胞中EdU阳性细胞率

EdU染色检测结果显示：与si-NC组（33.60%±3.30%）比较，si-IL-17RB组A549细胞中EdU阳性细胞率（13.10%±2.50%）明显降低 （P<0.01）。见图4。

2.5　2组A549细胞凋亡率

流式细胞术检测结果显示：与si-NC组（3.26%±0.36%）比较，si-IL-17RB组A549细胞凋亡率（6.84%± 0.53%）明显升高（P<0.01）。见图5。

2.6　2组A549细胞中Bcl-2和Bax蛋白表达水平

Western blotting法检测结果显示：与si-NC组比较，si-IL-17RB组A549细胞中Bcl-2蛋白表达水平明显降低（P<0.01），Bax蛋白表达水平明显升高（P<0.01）。见图6。

2.7　2组A549细胞的迁移细胞数和侵袭细胞数

Transwell小室实验检测结果显示：与si-NC组（163.67个±13.05个和116.33个±9.07个）比较，si-IL-17RB组A549细胞的迁移细胞数（75.33个± 6.51个）和侵袭细胞数 （45.33个±4.16个）均明显减少（P<0.01）。见图7。

2.8　2组A549细胞中MMP-9、N-cadherin、Vimentin、E-cadherin和Snail蛋白表达水平

Western blotting法检测结果显示：与si-NC组比较，si-IL-17RB组A549细胞中侵袭蛋白MMP-9蛋白表达水平明显降低（P<0.01），间质标志物N-cadherin和Vimentin蛋白及转录因子Snail蛋白表达水平均明显降低（P<0.01），上皮标志物E-cadherin蛋白表达水平明显升高（P<0.01）。见图8。

2.9　2组A549细胞中p-P65蛋白表达水平

Western blotting法检测结果显示：与si-NC组（0.71±0.07）比较，si-IL-17RB组A549细胞中p-P65蛋白表达水平（0.36±0.06）明显降低（P<0.01）。见图9。

3 讨 论

IL-17RB作为IL-17受体家族的关键成员，其异常表达与肿瘤的发生发展及患者预后存在密切关联^［5］。WU等^［6］研究发现：IL-17RB在胰腺癌组织高表达，与肿瘤细胞的低分化、淋巴结转移以及临床分期进展有关联，且预后较差。BIE等^［8］研究发现：胃癌组织中IL-17RB高表达与肿瘤细胞的低分化及不良预后有关联。为明确IL-17RB在肺腺癌中的表达情况，本研究选用肺腺癌A549细胞作为研究对象，以正常人支气管上皮BEAS-2B细胞作为对照，检测结果显示：IL-17RB在肺腺癌细胞中高表达，表明其可能在肺腺癌发生发展中发挥重要作用。

肿瘤细胞的异常增殖和凋亡失控是肿瘤发生发展的关键因素。其中，抗凋亡蛋白Bcl-2与促凋亡蛋白Bax在凋亡调控过程中扮演着功能相互对立的重要角色，对细胞增殖具有显著影响^［12］。研究^{［10，13］}显示：AML和乳腺癌细胞中IL-17RB表达下调后，可显著抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡，并下调Bcl-2蛋白的表达，表明IL-17RB可通过调节细胞增殖和凋亡机制促进AML和乳腺癌的发展。本研究结果显示：沉默肺腺癌A549细胞中IL-17RB表达后，细胞增殖活性和EdU阳性细胞率均明显降低，证实IL-17RB可增强肺腺癌细胞的增殖能力。进一步研究发现：沉默IL-17RB表达后，肺腺癌A549细胞的凋亡率明显升高，Bcl-2蛋白表达下调，而Bax蛋白表达上调。本研究结果与前述研究^［8，14］一致，提示IL-17RB可通过调控Bcl-2和Bax蛋白的表达，抑制肺腺癌细胞的凋亡过程，进而促进肺腺癌的增殖。

上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是肿瘤侵袭和转移的重要步骤，在此过程中，上皮来源的肿瘤细胞丧失了细胞间的黏附和紧密连接，获得了间充质特性，从而具备迁移和侵袭能力，突破基底膜向远端转移^［15-16］。研究^［17］发现：胰腺癌组织中IL-17RB的高表达主要集中于肿瘤侵袭的前沿区域。在IL-17RB低表达的胰腺癌细胞中，肿瘤细胞的侵袭能力显著减弱^［6］。IL-17B/IL-17RB信号通路能够激活细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）通路，并上调MMP-9的表达，进而促进甲状腺癌细胞的迁移和侵袭^［11］。该信号通路还能通过激活蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/β连环素蛋白（β-catenin）通路，诱导胃癌细胞维持干性并发生EMT^［8］。本研究结果显示：沉默IL-17RB表达可显著抑制肺腺癌A549细胞的迁移和侵袭能力，同时上调上皮标志物E-cadherin蛋白的表达，下调MMP-9蛋白及间质细胞标志物N-cadherin、Vimentin和EMT蛋白转录因子Snail蛋白的表达。MMP-9是降解细胞外基质的主要成分，在肿瘤浸润和转移过程中发挥重要作用^［18］。Snail是EMT的关键转录因子，可通过调控EMT促进肿瘤转移^［19-20］。提示IL-17RB可通过调控MMP-9和EMT，增强肺腺癌细胞的迁移和侵袭能力，进而促进肿瘤转移。

核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）属于转录因子家族，其信号通路的促炎效应与肿瘤的发展密切相关，参与肿瘤细胞的增殖、代谢、转移、耐药和肿瘤血管生成等过程^［21-23］。研究^［13］显示：IL-17RB能够通过NF-κB信号通路调控乳腺癌细胞的抗凋亡作用。IL-17B/IL-17RB信号通路能够激活NF-κB和Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）途径，进而促进肝癌中癌干细胞（cancer stem cell，CSC）的增殖并维持其自我更新能力^［24］。本研究结果显示：沉默A549细胞中的IL-17RB表达能够显著抑制NF-κB信号通路的活性，提示NF-κB信号通路可能参与了IL-17RB在肺腺癌细胞中介导的恶性生物学过程。

综上所述，沉默IL-17RB的表达可抑制肺腺癌A549细胞的增殖能力、抗凋亡效应及其侵袭性，并降低NF-κB信号通路的活性，从而有效遏制肺腺癌的进展。因此，IL-17RB有望成为阻止肺腺癌侵袭和转移的新靶点。

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基金资助

吉林省科技厅自然科学基金自由探索项目(YDZJ202601ZYTS473)