NSCLC患者外周血中KLRG1 ⁺ NK细胞水平检测及其临床意义

Levels of KLRG1 ⁺NK cells in peripheral blood of NSCLC patients and their clinical significances

摘要

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者外周血中杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）⁺ 自然杀伤（NK）细胞水平，阐明其与临床指标的关联性，并评估其临床意义。 方法 纳入2020—2022年在四川省肿瘤医院接受手术治疗的154例肺腺癌患者作为研究对象。采集患者临床资料［性别、年龄、体质量指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、肿瘤家族史和pTNM分期］及术前1~2周血常规指标。采用流式细胞术检测外周血单个核细胞（PBMCs）中KLRG1⁺ NK细胞百分率，采用χ²检验或Fisher确切概率法分析KLRG1⁺NK 细胞百分率与临床特征的关联性，采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验比较不同组间免疫细胞亚群百分率，通过Spearman秩相关分析KLRG1⁺ NK细胞百分率与血常规指标的相关性。 结果 154例患者中，男性51例（33.12%）、女性103例（66.88%），年龄<55岁74例（48.05%）、≥55岁80例（51.95%）。流式细胞术，外周血PBMCs中KLRG1⁺ NK细胞百分率中位值为17.05%（11.55%~23.98%），以该中位值为界分为NK细胞低百分率组（≤17.05%）和NK细胞高百分率组（>17.05%）后，χ²检验显示患者性别与KLRG1⁺ NK细胞百分率分组存在显著关联（χ²=5.78，P=0.017），而KLRG1⁺ NK细胞百分率与患者年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、家族史及pTNM分期无关联（P>0.05）。KLRG1⁺ NK细胞百分率中位值为54.85%（38.20%~69.00%），与pTNM分期无关联（P>0.05）。Spearman秩相关分析，KLRG1⁺ NK细胞百分率与血小板（PLT）计数呈显著正相关关系（rho=0.18，P=0.024），与平均血小板体积（MPV）呈显著负相关关系（rho=-0.24，P=0.008）。 结论 NSCLC患者外周血KLRG1⁺ NK细胞百分率随肿瘤分期进展呈降低趋势，且与PLT和MPV有关，外周血KLRG1⁺ NK细胞百分率联合血小板参数有望作为NSCLC病情评估的潜在生物标志物。

Abstract

Objective To discuss the level of killer cell lectin-like receptor G1 （KLRG1）⁺ natural killer （NK） cells in peripheral blood of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）， to clarify its association with the clinical indicators， and to evaluate its clinical significance. Methods A total of 154 patients with lung adenocarcinoma who underwent surgical treatment in Sichuan Cancer Hospital from 2020 to 2022 were enrolled as the study subjects. The clinical data， such as gender， age， body mass index （BMI）， smoking history， drinking history， family history of tumor， and pathological tumor-node-metastasis （pTNM） stage， and routine blood test indicators 1-2 weeks before surgery were collected. Flow cytometry was used to detect the percentage of KLRG1⁺ NK cells in peripheral blood mononuclear cells （PBMCs）； χ² test or Fisher’s exact test was used to analyze the association between the percentage of KLRG1⁺ NK cells and clinical characteristics； Mann-Whitney U test or Kruskal-Wallis H test was used to compare the percentages of immune cell subsets among different groups； Spearman rank correlation analysis was used to analyze the correlation between the percentage of KLRG1⁺ NK cells and routine blood test indicators. Results Among the 154 patients， there were 51 males （33.12%） and 103 females （66.88%）； 74 patients （48.05%） were younger than 55 years old， and 80 patients （51.95%） were 55 years old or older. The flow cytometry results showed that the median percentage of KLRG1⁺ NK cells in peripheral blood PBMCs was 17.05% （11.55%-23.98%）. Using this median as the cut-off value， the patients were divided into NK cell low percentage group （≤17.05%） and NK cell high percentage group （>17.05%）. The χ² test results showed that there was a significant association between gender and the grouping of KLRG1⁺ NK cell percentage （χ²=5.78， P=0.017）， while the percentage of KLRG1⁺ NK cells was not associated with age， BMI， smoking history， drinking history， family history， or pTNM stage （P>0.05）. The median percentage of KLRG1⁺ NK cells was 54.85% （38.20%-69.00%）， and it was not associated with pTNM stage （P>0.05）. The Spearman rank correlation analysis results showed that the percentage of KLRG1⁺ NK cells was significantly positively correlated with platelet （PLT） count （rho=0.18， P=0.024）， and significantly negatively correlated with mean platelet volume （MPV） （rho=-0.24， P=0.008）. Conclusion The percentage of KLRG1⁺ NK cells in peripheral blood of patients with NSCLC has decrease trendency with tumor stage progression， and is related to PLT and MPV. The percentage of peripheral blood KLRG1⁺ NK cells combined with PLT parameters is expected to be a potential biomarker for the evaluation of NSCLC condition.

Graphical abstract

关键词

癌 / 非小细胞肺 / 杀伤细胞凝集素样受体G1 / 自然杀伤细胞 / 血小板 / 免疫治疗

Key words

Cancer，non-small-cell lung / Killer cell lectin-like receptor G1 / Natural killer cells / Platelets / Immuneotherapy

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）^［1-2］。免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的应用显著改善了晚期NSCLC患者预后，但仅20%~30%患者对ICI治疗有效^［3-4］。寻找可预测疗效及预后的免疫相关指标成为研究热点。

自然杀伤（natural killer，NK）细胞作为固有免疫系统的关键成员，在肿瘤免疫监视中发挥着重要作用。不同于T淋巴细胞和B淋巴细胞依赖抗原特异性受体识别靶细胞，NK细胞能够凭借其表面多种活化性和抑制性受体，迅速识别并杀伤肿瘤细胞^［5］。杀伤细胞凝集素样受体G1（killer cell lectin-like receptor G1，KLRG1）是NK细胞和T淋巴细胞表面的一种重要抑制性受体，其表达上调与细胞衰老和功能耗竭状态存在密切关联^［6］。近年来，KLRG1⁺免疫细胞在肿瘤微环境中的功能和作用机制逐渐受到关注。但现有研究^［7-8］多聚焦于肿瘤组织原位浸润的KLRG1⁺ NK细胞或KLRG1⁺ T淋巴细胞亚群。本课题组前期研究^［9］发现：肿瘤患者外周血来源的KLRG1⁺CD8⁺ T淋巴细胞具有增强的细胞毒性活性，当这类细胞浸润至肿瘤组织后，其细胞毒性功能会显著受损，提示KLRG1在肿瘤免疫调节中发挥着复杂且关键的作用。但是，外周血作为反映机体免疫状态的重要窗口，针对其中的KLRG1⁺免疫细胞的研究仍然较少。外周血中KLRG1⁺ NK细胞的动态变化及其与患者临床特征和常规实验室指标的关联性尚未得到系统研究。

血小板作为循环系统中的重要成分，除凝血功能外，还被证实可通过多种机制参与肿瘤的发生发展及免疫调节^［10-11］。血小板可通过释放多种细胞因子和生长因子调节肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和免疫逃逸^［12］。尽管已有研究^［13］显示：NK细胞与肿瘤患者血小板参数存在关联，但血小板指标与外周血中KLRG1⁺ NK细胞亚群的关联，仍有待进一步阐明。在NSCLC患者中，肿瘤组织中KLRG1⁺ NK细胞百分率与患者预后密切相关^［14］。本研究旨在通过回顾性分析，检测NSCLC患者外周血中KLRG1⁺ NK细胞百分率，并系统探讨其与临床病理特征及血常规指标的关联性，以揭示其在肿瘤免疫中的潜在意义，为NSCLC的病情评估提供新的思路和潜在生物标志物，为基于NK细胞的免疫治疗策略提供新思路。

1 资料与方法

1.1　研究对象

纳入2020年1月—2022年12月在四川省肿瘤医院接受根治性手术治疗的肺腺癌154例患者作为研究对象。纳入标准：①术后病理证实为肺腺癌（NSCLC亚型）；②依据第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期为Ⅰ期；③术前1~2周血常规资料完整；④未接受术前辅助放射治疗、化学治疗和免疫治疗；⑤随访资料完整；⑥无自身免疫性疾病、全身感染及血液系统疾病病史。排除标准：①围术期死亡或非肿瘤相关死亡；②并发其他恶性肿瘤；③临床资料缺失。样本量估算依据既往研究^［15］效应量0.2，α=0.05，把握度80%，计算需至少120例，纳入154例以提高统计效能。本研究经四川省肿瘤医院伦理委员会批准（伦理批号：KY-2025-187-02），所有患者均签署知情同意书。

1.2　主要试剂和仪器

红细胞裂解液（武汉博士德生物工程有限公司），Ficoll密度梯度离心试剂盒（杭州思拓凡生物科技有限公司），CD3-PE单克隆抗体、CD56-FITC单克隆抗体和KLRG1-APC单克隆抗体（美国BioLegend公司）。流式细胞分析仪（型号：CantoⅡ，美国BD公司），全自动血液细胞分析仪（型号：BC-6800，深圳迈瑞公司）。

1.3　样本采集和处理

采集患者术前1~2周外周静脉血5 mL，乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraace tic acid，EDTA）抗凝。取2 mL全血，使用红细胞裂解液室温裂解10 min，磷酸盐缓冲液（phosphate buffered saline，PBS）洗涤2次；剩余3 mL全血通过Ficoll密度梯度离心获取外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）。

1.4　流式细胞术检测NK细胞和KLRG1⁺ NK细胞百分率

取1×10⁶个PBMCs，加入荧光标记单克隆抗体：CD3-PE、CD56-FITC和KLRG1-APC，室温避光染色30 min，PBS缓冲液洗涤2次后，使用流式细胞分析仪检测。采用FlowJo 10.0软件分析数据，采用前向散射光（forward scatter，FSC）与侧向散射光（side scatter，SSC）双参数设门，圈定外周血淋巴细胞群体，排除杂质细胞及死细胞干扰；在淋巴细胞亚群中，以CD3^-CD56⁺为设门标准，圈选出NK细胞群体，设门CD3^-CD56⁺为NK细胞；在NK细胞群体中，进一步以KLRG1⁺CD56⁺为设门标准，圈选出KLRG1⁺ NK细胞群体，用于后续细胞百分率统计分析。以NK细胞百分率中位值（17.05%）为界，将患者分为NK细胞低百分率组（≤17.05%，77例）和NK细胞高百分率组（>17.05%，77例）。最后统计NK细胞中KLRG1⁺细胞的百分率（即KLRG1⁺ NK细胞百分率），以KLRG1⁺ NK细胞百分率中位值（54.85%）为界，分为KLRG1⁺ NK细胞低百分率组（≤54.85%，77例）和KLRG1⁺ NK细胞高百分率组（>54.85%，77例）。实验过程中每批次检测均包含阳性对照（已知KLRG1⁺ NK细胞百分率的健康人PBMCs）和阴性对照（未加抗体的PBMCs），校正荧光补偿，保证检测结果的一致性和准确性。

1.5　血常规指标检测

采用全自动血液细胞分析仪检测外周血白细胞（white blood cell，WBC）计数、中性粒细胞（neutrophil，NEU）计数、单核细 胞（monocyte，MO）计 数、 淋 巴 细 胞（lymphocyte，LYM）计 数、血 小 板（platelet，PLT）计数和平均血小板体积（mean platelet volume，MPV），计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）。NLR=NEU/LYM。

1.6　统计学分析

采用R软件进行统计学分析。连续变量（NK细胞百分率、KLRG1⁺ NK细胞百分率和血常规指标）均经Shapiro-Wilk检验证实为非正态分布，以中位数（四分位数）M（P25，P75）表示；计数资料（性别、吸烟史和pTNM分期）以例数（%）表示。计数资料2组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法；计量资料2组间比较，若符合正态分布且方差齐，采用两独立样本t检验，若不符合正态分布，采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H秩和检验。采用Spearman秩相关分析KLRG1⁺ NK细胞与血常规指标的相关性，以rho表示相关系数。检验水准α=0.05（双侧检验）。

2 结 果

2.1　患者临床特征

本研究共纳入154例患者，其中性别构成，男性51例，占33.12%；女性103例，占66.88%，女性患者构成比高于男性。年龄分布，<55岁者74例，占48.05%；≥55岁者80例，占51.95%，整体以中老年患者为主。肿瘤pTNM分期：ⅠA1期58例（37.66%）、ⅠA2期62例（40.26%）、ⅠA3期18例（11.69%）和ⅠB期16例（10.39%），其中ⅠA1期与ⅠA2期患者合计占比为77.92%，提示研究对象以早期肿瘤患者为主。患者其他临床特征见表1。

2.2　患者血常规指标

患者外周血血常规指标均符合临床正常参考值范围。其中WBC中位值为5.59×10⁹ L^-1（4.91×10⁹~6.50×10⁹ L^-1），NEU中位值为3.66×10⁹ L^-1（2.96×10⁹~4.38×10⁹ L^-1），MO中位值为0.33×10⁹ L^-1（0.26×10⁹~0.37×10⁹ L^-1），LYM中位值为1.44×10⁹ L^-1（1.19×10⁹~1.79×10⁹ L^-1），PLT中位值为195.00×10⁹ L^-1（161.00×10⁹~225.75×10⁹ L^-1），MPV中位值为11.25 fL（10.53~12.70 fL），NLR中位值为2.53（1.85~3.36）。

2.3　患者外周血中NK细胞及KLRG1⁺ NK细胞百分率

154例患者外周血NK细胞百分率中位值为17.05%（11.55%~23.98%），KLRG1⁺ NK细胞百分率中位值为54.85%（38.20%~69.00%）。见图1。

2.4　不同临床特征患者NK细胞和KLRG1⁺ NK细胞百分率

NK细胞低百分率组中男性占比23.4%，NK细胞高百分率组男性占比42.9%。与NK细胞低百分率组比较，NK细胞高百分率组患者中男性占比明显升高（P=0.017），女性占比差异无统计学意义（P>0.05），提示性别与NK细胞百分率分组存在显著关联（χ²=5.78，P=0.017）；2组患者在年龄分布、体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟史、饮酒史、肿瘤家族史和pTNM分期比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

KLRG1⁺ NK细胞低百分率组和KLRG1⁺ NK细胞高百分率组患者在性别构成、年龄分布、BMI、吸烟史、饮酒史、肿瘤家族史和pTNM分期比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。Kruskal-Wallis H检验显示：随pTNM分期进展，KLRG1⁺ NK细胞百分率呈降低趋势（H=6.230，P=0.099），其中与ⅠA1期（58.62%±12.35%）比较，ⅠA3期（50.15%±11.28%）和ⅠB期（49.87%± 10.96%）患者KLRG1⁺ NK细胞百分率降低，但差异均无统计学意义（P>0.05）。见图2。

2.5　NSCLC患者外周血中KLRG1⁺ NK细胞百分率与血常规指标的相关性

NSCLC患者外周血中KLRG1⁺ NK细胞百分率与PLT呈正相关关系（rho=0.18，P=0.024），PLT从100×10⁹ L^-1升至400×10⁹ L^-1，KLRG1⁺ NK细胞百分率整体呈轻微上升趋势（图3A）；KLRG1⁺ NK细胞百分率与MPV呈负相关关系（rho=-0.24，P=0.008），MPV从10 fL增至15 fL时，KLRG1⁺ NK细胞百分率呈逐步下降趋势（图3B）。散点图显示：所有数据点均未超出合理范围，无明显异常值；KLRG1⁺ NK细胞百分率与WBC（P=0.983）、NEU（P=0.604）、MO（P=0.153）、LYM（P=0.189）和NLR（P=0.981）无相关性。

3 讨 论

在NSCLC的研究领域中，NK细胞一直是备受关注的肿瘤杀伤性细胞。NK细胞除具有直接杀伤肿瘤细胞的能力外，还能通过分泌细胞因子等方式调节肿瘤微环境^［16］。然而，目前对于NK细胞在NSCLC中的功能调控机制尚未完全阐明。本研究系统分析肺腺癌患者外周血KLRG1⁺ NK细胞水平与临床病理特征及血常规指标的关联，结果显示：KLRG1⁺ NK细胞百分率随肿瘤分期进展呈降低趋势，且与PLT和MPV存在明确关联，为NSCLC早期病情评估提供了新的潜在方向，也为后续探索肿瘤免疫与凝血系统的交互调控机制奠定基础。

本研究结果显示：男性患者外周血NK细胞百分率明显低于女性，这与前期研究^［17］在正常人群中的结论一致，且NK细胞高百分率组男性患者所占比例升高，而女性患者所占比例降低，提示NK细胞数量可能存在性别相关的固有调控差异，其机制可能与X染色体相关的表观遗传调控通路有关。研究^［18］显示：X染色体连锁组蛋白去甲基化酶（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat gene on the X chromosome，UTX）可通过调控NK细 胞 发 育 关 键 基 因，如 中 胚 层 发 育 蛋 白（eomesodermin，Eomes）和T盒转录因子21（T-box transcription factor 21，TBX21）的表达，影响NK细胞的增殖和分化过程，而男性仅携带1条X染色体，该调控通路的作用可能相对较弱，进而导致NK细胞数量减少。本研究中KLRG1⁺ NK细胞百分率未表现出性别差异，提示KLRG1在NK细胞表面的表达不受性别相关调控通路的影响，其表达水平可能更多依赖于肿瘤微环境中的免疫抑制信号，如肿瘤细胞分泌的细胞因子或基质细胞的调控作用。

本研究结果显示：KLRG1⁺ NK细胞百分率与pTNM分期无关联，但从数据趋势来看，随着分期从ⅠA1期进展至ⅠB期，KLRG1⁺ NK细胞百分率呈现逐步降低的趋势，其中ⅠA3期、ⅠB期与ⅠA1期比较， 差异已接近统计学显著性水平（P=0.072）。提示KLRG1⁺ NK细胞可能参与NSCLC早期进展的免疫调控过程。这一趋势可能与肿瘤微环境中免疫抑制性因素的增强有关。随着肿瘤进展，肿瘤细胞可能通过分泌转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β） 和 白 细 胞 介 素 10（interleukin-10，IL-10）等因子抑制NK细胞功能，导致KLRG1⁺ NK细胞百分率降低^［19-20］。值得注意的是，KLRG1通常被视为NK细胞功能抑制的标志，但其在晚期患者中细胞百分率降低，反映了NK细胞在持续抗原刺激下可能发生功能耗竭，甚至凋亡，从而无法维持KLRG1的表达。提示KLRG1⁺ NK细胞在肿瘤免疫中可能具有复杂的双重角色，既可作为抑制性标志，也可能在特定阶段参与免疫应答的调节。

本研究结果显示：KLRG1⁺ NK细胞百分率与PLT呈正相关关系，与MPV呈负相关关系。PLT作为循环系统中的关键细胞，除经典的凝血功能外，近年来还被证实可通过多种途径参与肿瘤免疫微环境的调控^［12］。研究^［21-23］显示：血小板可通过释放血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和TGF-β等细胞因子，抑制NK细胞活化受体［自然杀伤细胞2族成员D（natural killer group 2 member D，NKG2D）和DNAX辅助分子1（DNAX accessory molecule-1，DNAM-1）］的表达，从而降低NK细胞的杀伤活性。而MPV作为反映PLT活化状态的重要指标，大体积PLT通常具有更高的活化程度，其分泌免疫抑制因子的能力越强，患者预后越差^［24-26］。本研究中MPV越大，KLRG1⁺ NK细胞百分率越低，这一结果与上述机制相符，推测大体积PLT可能通过增强免疫抑制效应，进一步抑制NK细胞的活化过程，导致KLRG1⁺ NK细胞百分率下降。PLT升高常被视为肿瘤相关炎症反应的标志之一^［27］。而KLRG1⁺ NK细胞可能通过参与炎症反应的调控，间接与PLT形成关联，可能为NSCLC中免疫-凝血交互调控机制提供了新的研究线索，未来可通过体外共培养实验，进一步探索PLT与KLRG1⁺ NK细胞之间的直接相互作用通路，如是否通过特定受体-配体结合影响NK细胞的功能状态。

综上所述，肺腺癌患者外周血KLRG1⁺ NK细胞百分率随肿瘤分期进展呈降低趋势，且与PLT呈正相关关系，与MPV呈负相关关系。联合检测KLRG1⁺ NK细胞百分率与PLT相关参数，有望成为NSCLC早期病情评估的新型联合指标，为临床医生判断肿瘤进展状态提供参考，同时也为基于NK细胞的免疫治疗策略提供新思路。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82573569)

国家自然科学基金项目(82303645)

四川省科技厅中央引导地方科技发展专项(2024ZYD0073)