2型糖尿病患者并发下肢动脉粥样硬化的影响因素分析及列线图模型构建

Analysis on influencing factors in type 2 diabetes mellitus patients complicated with lower limb atherosclerosis and construction of nomogram model

摘要

目的 探讨2型糖尿病（T2DM）患者并发下肢动脉粥样硬化（LEAD）患者的危险因素，并建立列线图预测模型，为早期识别高危人群和制定干预策略提供临床依据。 方法 收集269例T2DM患者的临床资料，根据是否并发LEAD分为LEAD组（n=197）和非LEAD组（n=72）。采用单因素和多因素Logistic回归分析T2DM患者并发LEAD的危险因素，并利用列线图构建其风险预测模型，使用Boostrap法（B=1 000）进行内部验证，采用受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线（DCA）综合评估模型的预测效能。 结果 单因素分析，与非LEAD组比较，LEAD组患者年龄、病程、空腹血糖（FBG）、体质量指数（BMI）、甘油三酯（TG）、吸烟史和高血压病史差异有统计学意义（P<0.05）；多因素Logistic回归分析，患者年龄［比值比（OR）=1.082，95%置信区间（CI）：1.039~1.127，P<0.001］、BMI（OR=1.287，95%CI：1.154~1.436，P<0.001）和FBG（OR=1.159，95%CI：1.043~1.288，P=0.006）是T2DM并发LEAD的独立危险因素。Bootstrap内部一致性指数（C-index）为0.841（95%CI：0.793~0.890），表明该模型具有良好的判别效能。校准曲线分析，Brier评分=0.138，预测概率与实际观察概率高度一致，模型校准度良好。DCA标准化净获益值在0.2~0.8范围内，表明该模型具备显著的净获益优势。 结论 高BMI水平是T2DM患者并发LEAD的重要影响因素，基于危险因素构建的列线图风险模型，具有良好的预测效能。

Abstract

Objective To discuss the risk factors in the type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients complicated with low extremity atherosclerosis （LEAD）， and to establish a nomogram prediction model， so as to provide clinical basis for early identification of high-risk populations and formulation of intervention strategies. Methods The clinical data of 269 patients with T2DM were collected. The patients were divided into LEAD group （n=197） and non-LEAD group （n=72） according to whether they had concurrent LEAD. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to analyze the risk factors of T2DM patients complicated with LEAD； the nomogram was used to construct a risk prediction model； the Bootstrap method （B=1 000） was used for internal validation； the receiver operating characteristic （ROC） curve， calibration curve， and decision curve analysis （DCA） were used to comprehensively evaluate the predictive performance of the model. Results The univariate analysis results showed that compared with non-LEAD group， the age， disease duration， fasting plasma glucose （FBG）， body mass index（BMI）， triglyceride （TG）， smoking history， and history of hypertension in the patients in LEAD group had statistically significant differences （P<0.05）. The multivariate Logistic regression analysis results showed that patients’ age ［odds ratio （OR）=1.082， 95% confidence interval （CI）： 1.039-1.127， P<0.001］， BMI（OR=1.287， 95%CI： 1.154-1.436， P<0.001）， and FBG （OR=1.159， 95%CI： 1.043-1.288， P=0.006） were the independent risk factors for T2DM complicated with LEAD. The Bootstrap internal consistency index （C-index） was 0.841 （95%CI： 0.793-0.890）， indicating that the model had good discriminative performance. The calibration curve analysis results showed that the Brier score was 0.138， and the predicted probability was highly consistent with the actual observed probability， indicating good calibration of the model. The DCA standardized net benefit value ranged from 0.2 to 0.8， indicating that the model had a significant net benefit advantage. Conclusion High BMI level is an important influencing factor for the T2DM patients complicated with LEAD. The constructed nomogram risk model based on the risk factors has good predictive performance.

Graphical abstract

关键词

体质量指数 / 2型糖尿病 / 下肢动脉粥样硬化 / 预测模型 / 危险因素

Key words

Body mass index / Type 2 diabetes mellitus / Lower extremity atherosclerosis / Prediction model / Risk factors

下肢动脉粥样硬化（lower extremity atherosclerosis，LEAD）作为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）主要的大血管并发症，其临床表现包括间歇性跛行和静息痛，严重者可进展为下肢溃疡或坏疽^［1］。研究^［2-3］表明：与普通人群比较，T2DM患者发生LEAD的风险更高，且T2DM是LEAD发生的独立危险因素^［4］。研究^［5］显示：超重/肥胖是T2DM发生最主要的危险因素之一，全球超过75%的T2DM患者伴有超重/肥胖。肥胖本身作为一种慢性、代谢性疾病，也是LEAD最重要的独立危险因素之一^［6］。研究^［7］显示：肥胖患者冠状动脉钙化积分（coronary artery calcium score，CAC）显著增高，颈动脉内中膜的增厚程度与体质量指数（body mass index，BMI）呈正相关关系。T2DM并发动脉粥样硬化还会进一步增加心血管事件（高血压、心肌梗死和脑卒中等）的发生风险^［8-10］。因此，在T2DM患者中，肥胖可能通过与糖尿病协同作用，进一步加剧LEAD的发生与发展。然而，BMI作为评估肥胖的常用指标，其与LEAD发生发展仍存在争议，目前尚无统一定论，且国内相关研究较少。因此，本研究探讨BMI是否为T2DM患者并发LEAD的影响因素，分析其潜在的作用机制并建立风险预测模型，为早期控制BMI、干预T2DM患者并发LEAD的风险提供重要的临床依据。

1 资料与方法

1.1　研究对象

选取2022年12月-2025年1月就诊于北华大学附属医院的269例T2DM患者作为研究对象，根据下肢动脉超声检查结果，将T2DM患者分为LEAD组（n=197）和非LEAD组（n=72）。本研究已获本院医学伦理委员会审批，所有研究对象均签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2024年版）》的诊断标准^［11］；②符合下肢动脉硬化闭塞症诊治指南（下）》的诊断标准^［12］；③年龄18~80岁；④临床资料完整。排除标准：①1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病；②非糖尿病性动脉血管病变（血栓闭塞性脉管炎或大动脉炎）；③已行下肢血管介入或手术者；④继发性肥胖（皮质醇增多症和多囊卵巢综合征等）；⑤近期使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）、抗精神类药物和糖皮质激素等显著影响体质量的药物；⑥恶性肿瘤活动期；⑦肝肾功能异常者；⑧妊娠哺乳期妇女。根据Logistic回归模型样本量估计的每个变量的事件数（events per variable，EPV）原则^［13］，每个变量至少要有10个结局事件才能保证结果稳健。本研究预计纳入8个变量，则至少需80个结局事件。本研究共纳入197例阳性事件（LEAD组）≥100，因此符合EPV原则。

1.2　下肢动脉超声检查

患者入院后接受双下肢动脉超声检查，由2位经验丰富的超声科医师使用彩色多普勒超声仪（型号：PHILIPS-EPIQ）购自荷兰飞利浦公司，并严格按照血管超声检查指南标准^［14］操作。患者取仰卧位，系统检查双侧下肢动脉，并测量动脉内径和内-中膜厚度（intima-media thickness，IMT），评估斑块（数量、大小）及血管狭窄程度。左右侧超声结果不一致的，均以病变程度更重的一侧为准。

1.3　临床资料

收集患者基线资料，包括患者年龄、性别、糖尿病病程、吸烟史、高血压病史、身高和体质量，并计算BMI。BMI=体质量（kg）/身高²（m²）。生化指标：采集患者晨起空腹状态下肘静脉血标本，离心后进行检测，使用全自动血液分析仪（型号：HST-N201，日本希森美康株式会社）进行血常规检测。使用全自动生化分析仪（型号：AU5800，美国贝克曼库尔特公司）测定受试者血清中总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、尿酸（uric acid，UA）和肌酐（creatinine，Cr）水平。采用高效液相色谱仪（型号：D-10，美国伯乐公司）检测糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平，采用全自动化学发光免疫分析仪（型号：ARCHITECT i2000SR，美国雅培公司）检测C肽（C-peptide，C-P）水平。

1.4　统计学分析

采用SPSS 27.0软件和R 4.5.1软件（rms软件包、rmda软件包）进行统计学分析。2组患者BMI、肌酐和LDL-c符合正态分布，以x±s表示，2组间样本均数比较采用两独立样本t检验；2组患者年龄、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、FBG、UA、TG、TC和HDL-c不符合正态分布， 以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。2组患者性别、吸烟史和高血压病史以例数（百分率）［n（%）］表示，组间比较采用χ²检验。将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析，并构建列线图模型，通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲 线，计算ROC曲线下面积（area under cure，AUC），通过校准曲线和决策曲线（decision curve analysis，DCA）对模型的校准度和临床实用性进行评估。双侧检验以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1　2组研究对象的临床资料

与非LEAD组比较，LEAD组患者年龄、糖尿病病程、BMI、FBG、TG、吸烟史和高血压病史差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。分类变量赋值情况见表2。

2.2　T2DM患者并发LEAD的影响因素分析

将2组间比较差异有统计学意义的指标纳入单因素Logistic回归分析，结果显示：患者年龄［比值比（odd ratio，OR）=1.080］、糖尿病病程（OR=1.138）、FBG（OR=1.162）、BMI（OR=1.367）、吸烟史（OR=3.392）、高血压病史（OR=3.029）和TG（OR=1.412）均为T2DM患者并发LEAD的影响因素（P<0.05）。见表3。

2.3　多因素Logistic回归分析T2DM患者并发LEAD的危险因素

患者年龄［OR=1.082，95%置信区间（confidence interval，CI）：1.039~1.127，P<0.001］、BMI（OR=1.287，95%CI：1.154~1.436，P<0.001）和FBG（OR=1.159，95%CI：1.043~1.288，P=0.006）是T2DM并发LEAD的独立危险因素（P<0.05）。见表4。

2.4　列线图的构建及评估

将多因素分析中具有统计学差异的指标，构建T2DM患者并发LEAD风险的列线图预测模型，该模型为每个变量分配相应评分，通过累加所有变量得分获得总分，即可得出BMI对T2DM患者并发LEAD的总体风险概率。见图1。内部验证通过Bootstrap法（1 000次重复抽样）完成，结果显示：年龄越大，FBG水平和BMI越高，对列线图的贡献越大，预测效能与实际观察值高度吻合，模型具有良好的重复性。AUC=0.841，95%CI：0.793~0.890，约登指数（Youden’s index，YI）、灵敏度和特异度分别是0.554、0.889和0.665，一致性指数（C-index）为0.841，表明该模型具有较好的预测能力（P<0.05）。见图2。DCA分析结果显示：标准化净获益值在0.2~0.8范围内，表明该预测模型具有显著的净获益。见图3。校准曲线显示：Brier评分=0.138，预测值与真实值之间校准度较高，表明模型校准度理想。见图4。

3 讨 论

LEAD作为T2DM患者常见的大血管并发症，是全身动脉粥样硬化在下肢血管的局部病变。研究^［15］显示：T2DM患者LEAD患病率高达36.89%。鉴于LEAD的高患病率及其严重性，识别并管理其可调控的风险因素至关重要，其中以高BMI定义的全身性肥胖，是该领域一个关键且具有干预价值的靶点。BMI通过体质量与身高的平方比量化全身质量负荷，能够综合反映腹部脂肪积累程度及代谢负担。BMI作为连续性变量，可用于分析其与LEAD风险的暴露-反应关系，揭示不同BMI数值变化对血管病变的渐进性影响趋势。研究^［16］显示：BMI≥35 kg·m^-2时，罹患外周动脉硬化性疾病（peripheral arterial disease，PAD）的风险显著升高。肥胖作为T2DM的核心风险因素，其介导LEAD风险升高并非单一机制驱动，而是多通路病理生理机制的协同作用。首先，肥胖引起的代谢紊乱构成了动脉粥样硬化的直接病理基础，持续损伤血管内皮功能。正常情况下胰岛素通过激活磷脂酰 肌 醇 3-激 酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路从而促进一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成。研究^［17］证实：高BMI水平加剧胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）会抑制PI3K/AKT信号通路，减少内皮NO合成，导致血管舒张功能障碍和氧化应激增强。同时，IR状态会引起机体糖代谢和脂质代谢的失衡，降低机体对胰岛素的敏感性，影响血糖的正常代谢，进而促进动脉粥样硬化的形成^［18-19］。其次，肥胖相关的慢性低度炎症状态也是加剧动脉粥样硬化发生和发展的关键因素。作为功能失调的脂肪组织，尤其是内脏脂肪，会持续释放促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6），从而介导低度炎症状态，这种炎症状态直接损伤血管内皮细胞，增加内皮细胞通透性，并促进单核细胞黏附和浸润，从而促进LEAD的形成^［20］。显著增加的体质量可直接改变血流动力学状态，进而加重心脏负荷和下肢动脉所受的外部压力。研究^［21］显示：肥胖并发高血压可通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管内压力升高。高血压增加血管壁剪切力，直接损伤内皮，促进胶原沉积和血管中层钙化，降低动脉弹性。因此，肥胖通过“代谢-炎症”的协同破坏作用，再叠加肥胖本身带来的血流动力学改变和物理压力，共同构成了一个巨大的网络风险，显著加速了外周动脉粥样硬化的进程，导致LEAD的发生。除上述代谢介导的间接作用外，高BMI本身亦可能直接加剧LEAD进程。孟德尔随机化研究^［22］显示：BMI每增加1个单位，外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）的发病风险增加44%，提示BMI可能是LEAD的一个重要风险因子。这与本研究结果相似。

本研究结果显示：BMI、年龄和FBG是T2DM患者并发LEAD的独立危险因素，这与既往研究^［23］结论一致。然而，在严格排除了调脂药物影响的T2DM患者群体中，本研究并未观察到各项血脂指标与LEAD发生风险之间存在关联。其可能原因：①在血糖控制不佳的T2DM患者中，持续的高糖环境所介导的广泛血管内皮功能障碍，可能构成更强的独立危险因素，从而掩盖血脂水平差异的预测价值。在此类高危的人群中，绝大多数患者均暴露于高水平的血脂损伤风险之下，血脂异常的致病效应可能被相对减弱。②常规血脂检测的是浓度，而非结构与功能。研究^［24］显示：小而致密的低密度脂蛋白（small dense low-density lipoprotein，sdLDL）颗粒等亚型具有更强的致病性。综上，对于T2DM患者的LEAD风险管理，在关注血脂的同时，应严格控制体质量和血糖水平。研究^［25-26］显示：并发超重或肥胖T2DM患者多存在以高TG、低HDL-c和高LDL-c为特征的血脂紊乱，发生LEAD的风险显著增高，进而导致大血管疾病的发生。因此，优化此类患者的血脂管理策略，是预防LEAD的关键环节。

综上所述，本研究构建的预测模型可直观评估T2DM患者并发LEAD的风险，且表现出良好的临床诊断效能，进一步验证BMI为LEAD发生的核心风险预测因子。对于并发肥胖或超重的T2DM患者，积极控制体质量或通过改善血糖和代谢紊乱，为LEAD的早期预防提供重要干预策略。然而，本研究也存在如下局限性：①尽管采用Bootstrap法对模型乐观度进行校正，但研究仍基于单中心回顾性数据开展，未进行外部验证，模型预测效能可能被高估；②BMI无法精确区分体脂和肌肉的分布差异；③对照组样本量相对不足，可能影响模型的稳健性。未来可通过多中心、前瞻性队列研究，结合大样本长期随访数据对模型进行外部验证，并开展深入的机制研究，阐明二者之间的动态关系。

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基金资助

吉林省科技厅自然科学基金项目(20200201529JC)

吉林省卫健委科技项目(2017J076)